中性粒細胞胞外網路促進癌症轉移

研究人員發現中性粒外網路能夠幫助癌細胞轉移，而注射具有具有脫氧核糖核酸酶I塗層的納米顆粒能夠消除這種作用。

來源 scientist

一篇2016年10月19日發表在Science Translational Medicine上的研究顯示癌症細胞利用中性粒細胞釋放的 DNA 纖維網狀結構（neutrophilextracellular traps , NETs）促進自身轉移，然而在小鼠體內注射裝載了 DNA 降解酶的納米顆粒能有效的破壞該網路，從而限制癌症的轉移。

倫敦弗朗西斯克里克研究所的癌症生物學家 Ilaria Malanchi 說，「該研究表明轉移性的乳腺癌細胞能夠誘導中性粒細胞產生胞外 DNA 絮狀網路（NETs），更重要的是他們找到了一種能夠靶向性抑制中性粒細胞促轉移活性的方法，但是這種手段是否對於癌症病人有幫助還需要進一步研究。」

指導這項研究的來自紐約冷泉港實驗室的 Mikala Egeblad 指出，中性粒細胞是白細胞亞群中數量最多的一種，它是一種固有免疫細胞，常常作為抵抗感染的第一道防線。但是在癌症研究中，這種細胞並沒有像其他免疫細胞比如巨噬細胞、T 細胞那樣得到足夠的關注。而針對中性粒細胞為數不多的研究卻說法不一，有些研究指出中性粒細胞能夠殺傷癌症細胞，但有些卻指出中性粒細胞能夠幫助癌症細胞轉移。

所以，能夠搞明白中性粒細胞對於癌症轉移到底起何作用是十分重要的。化療能夠隨意地殺傷大量中性粒細胞繼而引發會有生命威脅的嗜中性粒細胞減少症，因此，病人不得不時不時補充一些能夠促進中性粒細胞生長的藥物。如果這些細胞實際上在幫助腫瘤轉移，那麼，像這樣增加它們的數量很有可能會帶來意想不到的後果。

為了驗證中性粒細胞是否在腫瘤轉移中起作用，Egeblad 和同事 向健康的小鼠中注射了兩種不同的乳腺癌細胞，一種有轉移性，另一種沒有。他們發現具有侵襲性的細胞招募了大量的中性粒細胞，這些聚集在癌症細胞周圍的中性粒細胞產生了大量的 NET，一種由中性粒細胞釋放、意在誘捕並殺死細菌和其他病原的胞外 DNA 纖維網路。

研究人員在乳腺癌病人的活檢組織樣本中發現，無論是原位腫瘤還是轉移後的肺組織中都有 NET 的形成。並且，腫瘤的侵襲力越強，就越有可能在樣本中發現 NET。

在細胞培養實驗中，研究人員發現中性粒細胞 NET 增強了轉移性乳腺癌細胞的侵襲力，並且通過脫氧核糖核酸酶I的降解能夠消除這種侵襲力增強的影響。為了在小鼠活體中驗證這種療法的可行性，他們製作了具有脫氧核糖核酸酶I塗層的納米顆粒，並將納米顆粒打進預先注射了具有侵襲力的乳腺癌細胞的小鼠體內。不出所料，這些微粒能夠很大程度上阻止乳腺癌細胞擴散到常見的轉移灶——肺部。九隻實驗組小鼠中有三隻沒有發生肺部轉移，剩下的六隻和注射了沒有裝載脫氧核糖核酸酶I納米顆粒的十隻對照組小鼠相比，肺部轉移程度大大減輕。

沒有參與此項研究的耶路撒冷希伯來大學的 Zvika Granot 說，「在某種程度上來講，他們已經研究出了一種藥物，最起碼在小鼠體內這種納米顆粒療法能夠阻斷轉移擴散，這為腫瘤轉移的治療帶來了新的希望。」

迄今，NET 到底是如何促進癌症擴散的還不是很清楚。但是 Egeblad 和同事們猜測，這些 DNA 纖維網很有可能充當了中性粒細胞釋放的蛋白降解酶的絞刑架。當宿主被感染時，這些酶會自然而然地損毀被抓進去的微生物，但是在癌症中，它們很有可能會損毀宿主組織，從而為癌症細胞的擴散鋪路。下一步是更加深入的研究這些 NET 是如何發揮作用的。

文章來源：http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/47301/title/Nixing-NETs-to-Prevent-Metastasis/

論文信息

【題目】Cancer cellsinduce metastasis-supporting neutrophil extracellular DNA traps

【作者】J. Park et al.

【期刊】Science Translational Medicine

【日期】2016.10.19

【DOI】10.1126/scitranslmed.aag1711

【論文摘要】Neutrophils, the most abundant type of leukocytes in blood, can formneutrophil extracellular traps (NETs). These are pathogen-trapping structuresgenerated by expulsion of the neutrophil』s DNA with associated proteolyticenzymes. NETs produced by infection can promote cancermetastasis. We show that metastatic breast cancer cells can induce neutrophilsto form metastasis-supporting NETs in the absence of infection. Usingintravital imaging, we observed NET-like structures around metastatic 4T1cancer cells that had reached the lungs of mice. We also found NETs in clinicalsamples of triple-negative human breast cancer. The formation of NETsstimulated the invasion and migration of breast cancer cells in vitro.Inhibiting NET formation or digesting NETs with deoxyribonuclease I (DNase I)blocked these processes. Treatment with NET-digesting, DNase I–coatednanoparticles markedly reduced lung metastases in mice. Our data suggest thatinduction of NETs by cancer cells is a previously unidentifiedmetastasis-promoting tumor-host interaction and a potential therapeutic target.

論文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/8/361/361ra138.full