免疫療法為結直腸癌患者帶來新希望

健康 06-10

文Tom Marsilje

翻譯朱雪峰范藝賀曉暉

發表時間2016年5月26日

一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO)的年會即將召開（註：原文兩周前發表），大家準備好了讀一篇科學博文嗎？

這篇博文中會有一些科學「乾貨」，不過別擔心，我會盡量不去詳述科學細節。正如博文標題所示，我只是想傳遞一個非常重要的信息。我一直盼望著寫這樣一篇博文，現在終於等到了這個機會。

每年的美國臨床腫瘤學會的年會都會備受各界的關註：從腫瘤學家、科學家到各個倡導組織，最重要的是來自四期癌症患者的關注。

為什麼呢？

因為在這一年一度的盛會上，會公布各種最新的臨床試驗結果。對於四期癌症患者來說，儘管這些初步的數據往往來自一些小型的臨床試驗，需要更多數據確認（事實上，這些數據並不總是能在隨後的大規模試驗中得到確認。這一點很重要），但對於成千上萬的和我一樣患有「目前無法治癒」的四期結直腸癌倖存者來說，這些初步的數據對我們的身心及情感，都具有非凡的意義。

因為對於我們來說，時間是件奢侈品，我們必須要在初步試驗數據得到完全確認之前做出下一個醫療決定。這些初步的數據將給我們帶來與癌症搏鬥的戰略和戰術上的指導，我們可以與醫生進行適當的醫學討論，通過參與臨床試驗，嘗試新的治療手段。

總而言之，美國臨床腫瘤學會年會上公布的任何初步數據，對我們來說就意味著希望。如果不是一個四期癌症患者，是很難對此有切身體會的。

免疫療法為結直腸癌患者帶來新希望

2016年的美國臨床腫瘤學會年會(ASCO-2016)將於6月3日至7日在芝加哥舉行。上周，會議書面摘要得以公布。從這些摘要中，我挑選了五個跟結直腸癌有關的摘要，為「與結直腸癌搏鬥」網站寫了一篇總結。我不打算在此贅述，有興趣的讀者可以去讀讀。

相反，在本篇博文中，我想著重向大家介紹一個對結直腸癌患者治療，特別是對占絕大多數的MSS亞型結直腸癌患者，有重要意義的臨床試驗：本次年會將公布有關針對非MSI-高亞型（即MSS亞型）結直腸癌的免疫檢查點療法首次顯示成功的數據!

我在以往的博文中多次提到，95%的四期結直腸癌患者（包括我自己）是MSS亞型，由於各種各樣的原因，與較罕見的MSI-高亞型結直腸癌相比，免疫療法對常見的MSS亞型的療效十分有限。最近引起轟動的PD-1抑制劑Pembrolizumab單抗針對MSI-高亞型結直腸癌的高應答率，就是在去年的ASCO年會上公布的！

在過去的一年中，當見證了PD-(L)1抑制劑療法對越來越多的患有MSI-高亞型結直腸癌的兄弟姐妹有效，我們都歡欣鼓舞。有趣的是，很高的應答率顯然證實了先前發表在「新英格蘭醫學雜誌」上的小規模早期臨床試驗。雖然這些觀察仍是零星的，但見證了我們的朋友一次又一次地講述PD-(L)1抑制劑的高效而低毒副作用的故事，不得不說它的確是個醫學奇蹟。

這個醫學奇蹟在結直腸癌患者群中導致了悲喜兩重天。一方面，作為MSS亞型患者，我們無比高興地看到許多恰巧是MSI-高亞型患友的生命因PD-(L)1抑制劑而華麗轉身。但與此同時，由於見不到免疫療法在MSS亞型上的臨床進展，在MSS亞型患者群中迷漫的不安和失望的情緒，我們無法視而不見。雖然非常高興地目睹許多好朋友萬分欣喜的歡慶，但自己又宛若是局外人。

免疫療法為結直腸癌患者帶來新希望

但現在，這一切都可能改變！

當ASCO年會的會議摘要在5月18日美國東部時間下午5點發布以後，消息很快在MSS亞型結直腸癌患者群炸開了鍋！這是真的嗎？這一針對非MSI-高亞型（即MSS亞型）結直腸癌的免疫檢查點療法法真的有顯著的療效嗎？

這篇博文的目的並不是要令人信服地來回答這個問題，因為我是在6月5日會議公布詳細試驗數據之前寫的這篇博文。而迄今為止公布的唯一信息是書面的會議摘要，但從摘要中已公布的數據可以看到這個臨床試驗顯然是充滿希望的。

那麼，到底大家都在談論哪一個會議摘要呢？

摘要3502

「Cobimetinib和Atezolozinab在結直腸癌上的臨床有效性及安全性」

MSI和MSS直腸癌，冰火兩重天

記得在ASCO-2015年會上，公布了PD-1抑制劑針對對結直腸癌的免疫療法的臨床試驗結果，對於兩大類亞型的應答數據是分別分析的。在過去的幾年中，PD-(L)1抑制劑以有效治療各種類型癌症的免疫療法而聞名，並不斷佔據著各種新聞的頭條。

其中，相對罕見的MSI-高亞型結直腸癌對PD-1抑制劑單葯治療表現出很高的應答率。然而，在更為常見的MSS亞型患者中卻表現岀令人沮喪的應答率：只有10%的病人能達到病情穩定，但並沒有見到腫瘤收縮的現象。

這項研究，同時在ASCO-2015年會以及《新英格蘭醫學雜誌》公布和發表，在科學及醫學界引起了巨大的反響和轟動。因為這是第一次，可以通過一個基因「生物標誌物」來確定結直腸癌病人是否會對PD-1免疫檢查點療法產生應答。

據此，MSS亞型的結直腸癌患者認識到他們不能僅僅依靠PD-1抑制劑的單葯治療來獲得顯著而有效的免疫治療應答。但是除了PD-1抑制劑，還有什麼可以幫助我們呢？

有幾個針對MSS亞型患者的聯合用藥臨床試驗正在進行中，但不幸的是，參與這些臨床試驗的病人都不太多。雖然，MSS亞型結直腸癌似乎有足夠的免疫原性突變而適合接受免疫療法，但其腫瘤微環境往往是非常抑制免疫反應的。因而從免疫學的觀點來看，它被稱為「冷腫瘤」。

最重要的是，有一個非常合理的擔憂：由於MSS亞型結直腸癌腫瘤有許多種辦法和途徑達到完全免疫抑制，因此，除非仔細選擇臨床試驗的患者，來配合聯合療法的作用機制，否則各種旨在解決腫瘤免疫抑制的測試策略，都很可能會在臨床試驗中以失敗而告終。

這也是我過去幾個月中所參與的聯合「與結直腸癌搏鬥」公益組織、「癌症研究所」並會同結直腸癌免疫療法專家圓桌會議所得岀的結論。我們也在2016年美國癌症研究協會年會（AACR-2016）上報告了這一結論：如果沒有採用診斷技術（比如「免疫分數」或者其它「生物標誌物」）將病人作適當分級的話，一個單一的聯合治療策略可能不會產生顯著的應答率。

基於只有為數不多的旨在解決其免疫抑制效應的聯合療法臨床試驗，MSS亞型結直腸癌確實需要有概念上的突破來徹底打開臨床試驗的閘門。雖然這一突破至今尚未發生，但也許近在眼前。

首先，基於臨床數據，利用MEK抑制劑對免疫系統的影響可能不是單一的，有的不但沒幫助反而阻礙免疫療法的功效。但是，開發此葯的公司並不認同這一點。他們在一期臨床試驗收尾的同時發表了他們對臨床結果的詮釋。也正是在這個時間點，從臨床上看到成功跡象的小道消息開始在患者群中掀起了小小的漩渦。但它畢竟只是一個小規模的試驗，直到試驗基本結束時傳言才開始擴散開來。但任何傳聞總比沒有消息要好。

簡而言之，它就是一個聯合使用PD-L1抑制劑（atezolizumab）和MEK靶向抑制劑（cobimetinib）的免疫療法，並且是針對MSS亞型結直腸癌患者最早的臨床試驗之一。

最初MEK抑制劑是針對「BRAF基因突變」和「KRAS基因突變」的癌症而開發出來的，但最近披露，開發這種聯合療法的公司也耐人尋味地認為，MEK抑制劑可能是通過與免疫系統本身的互動而引發了有益的免疫效果。這表明這種聯合療法對帶有BRAF基因突變或KRAS基因突變的患者都可能有效果。但從目前摘要公布的數據來看，他們專註於有KRAS基因突變的MSS亞型患者。

做這項研究不是低風險的，而是需要冒險的。但正如我之前所說，對MSS亞型結直腸癌免疫療法這樣的難題，更需要大膽的解決辦法！

摘要3502 披露的試驗數據

截至去年十月，這個小規模的臨床試驗接納了23位結直腸癌患者（其中，22位帶有KRAS基因突變，1位是KRAS野生型）。

千萬別小看這個小小的研究，試驗雖小，其結果卻迅速引起了我和MSS亞型結直腸癌患者群的高度重視。

在這23位患者中，有四位「部分應答（PR）」（即腫瘤縮小至少30％）和五位「病情穩定（SD）」。至少有三位「部分應答」者是MSS亞型結直腸癌患者，第四位狀況未知。就憑此小試，卻有如此不凡的數字，這顯示了4/23的患者應答率（PR，17％）和9/23臨床效應率（PR+SD，39％）！

相比單獨使用PD-1抑制劑，MSS亞型結直腸癌患者的患者應答率為零，臨床效應率（SD）也只有10％。如果能在更大的臨床試驗上得以證實，這就向前跨了一大步！

根據這篇摘要，一系列組織活檢的結果顯示通過治療增強了PD-L1（細胞程式死亡-配體1）的上調，CD8 T-細胞（細胞毒性T細胞）的滲入以及MHC I（主要組織相容性複合體）的表達。這些高深的科學術語究竟是啥意思呢？這意味著該聯合療法似乎正如期望的那樣積極地影響和激活免疫系統。

當然，除了需要在更大的試驗中進一步確認，至少還有一個大問題：療效有多「持久」？也就是說，一旦病人出現響應之後還能持續多久？這是一個息息相關的問題，因為檢查點抑制劑的免疫療法對某些類型的腫瘤很有效且持久，但不幸的是，它對另一些類型的腫瘤作用卻相對短暫。

完整的數據將在六月五日公布，我會特別留意以下兩個方面：

（1）對不帶KRAS突變的患者是否有任何響應的跡象？

（2）對響應耐久性的最新信息。

隨著試驗進入到更大的驗證性階段，這兩方面的信息，將會決定該研究以及未來試驗性治療的策略，對MSS亞型結直腸癌的治療領域和患者是否重要有非常深遠的意義。我將在六月五日全部數據公布後即時更新博文。（譯者註：Tom已經完成這篇文章，預計兩周內翻譯完成。）

擴大免疫療法聚會的邀請名單

我認為這項研究的影響已經遠遠超出了這些具體的數據。

儘管我向來樂觀，但大多數人都擔心PD-1聯合療法到底會不會對極其難啃的MSS亞型結直腸癌產生顯著的臨床響應。即使試驗的最終統計數據會有所變動，這個探索性試驗似乎正在撥雲見日，在我看來這仍然是非常舉足重輕的！

在科學界，這就是所謂的「原理性的驗證」。目前看來，MSS亞型結腸癌患者可以通過適當的PD-1抑制劑聯合療法獲得有效的臨床響應。這是科學界所需要和期待的。一旦原理得到證實並且消除戰略「風險」，我們會看到與去年MSI-高亞型結直腸癌相似的情況。研究的洪水將有望開閘放水，更多的MSS亞型結直腸癌臨床試驗將被啟動。

雖然摘要僅公開了來自一個非常小的試驗的初步數據（需要更大的臨床試驗來確認！），但單憑此研究，通向MSS-亞型結直腸癌免疫療法的成功之門已經被敲開了一條縫，希望在此基礎上，在科學允許範疇內，這扇大門會被又狠又快地踹開。

作為身患「絕症」但不絕望的我，對MSS亞型結直腸癌有更多的免疫聯合療法臨床試驗的成功充滿了前所未有的樂觀，看著目前的臨床試驗時間表，也許就在今年的晚些時候。就我個人和其他MSS亞型結直腸癌症患者而言，我們時刻準備著能夠加入免疫檢查點療法的聚會！

向科學致敬！向進步致敬！向生命致敬！

免疫療法為結直腸癌患者帶來新希望

健康君編輯 miffyyz 菠蘿

參考文獻

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22．https://en.wikipedia.org/wiki/Atezolizumab

23．https://en.wikipedia.org/wiki/Cobimetinib

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