老葯新用，給結直腸癌患者帶來福音

健康君說

「『絕症』不絕望」這個系列是一位優秀的美國科學家，同時也是四期癌症患者的博客連載。原作者Tom Marsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華製藥一批優秀中國科學家義務完成。

翻譯: 張毅 朱雪峰

兩種療法，兩個境遇

Cobimetinib（MEK抑制劑）和Atezolizumab（PDL1抑制劑）的組合療法從免疫學角度對微衛星穩定型結直腸癌（MSS-CRC）可能有效。當這一可能性在臨床中得到了初步驗證，這對組合在2016年便大放異彩，立刻佔據了各大媒體的頭條。

而與此同時，還有一個免疫療法，也是針對MSS型患者，卻悄無聲息地結束了一期臨床。不是結果不好，也不是因為結果沒有公布。我懷疑之所以沒有引起媒體的重視和報道，可能是因為臨床結果發表在科學期刊（「Cancer Cell」，雖然是一流的科學期刊）而不是醫學期刊上。

近期，這個療法的主要負責人也意識到宣傳力度不夠，於是紛紛在各個主要科學/醫學會議上作報告，比如在我九月份參加的這個第二屆CRI-CIMT-EATI-AACR國際癌症免疫療法大會（大會的主題是「將科學轉化為生存」）上宣傳。

我打算把我聽到和看到的有關這一臨床試驗的數據跟大家分享一下。雖然只是完成了初期臨床試驗，但結果卻十分振奮人心。

老葯新用

回收在廣義上講對社會和環境的意義重大，但是你有沒有聽說過藥物回收？

回收藥物的正式說法是「藥物再利用」。眼下，這是一個十分活躍的研究領域，而我對此也是非常欣賞。原因有很多，一個主要的原因是可以減少FDA審批時間，以及與之相關的藥物開發費用。

藥物回收的核心想法是FDA批准的藥物已證實對某一種疾病有效，而現在考慮它在其他疾病中會不會也起作用？如果此類藥物在臨床前研究中顯示對某個新的病症可能有效，那麼只要在臨床試驗中證實的確如此，就差不多可以直接申請ＦＤＡ審批了。它的安全性、生產工藝還有很多其他方面的測試都已經在之前的臨床開發過程中解決了。

這麼看，回收藥物的研究是一種非常省時省力的藥物研發途經。

馬拉韋羅(Maraviroc)：一種趨化因子受體CCR5拮抗劑

馬拉韋羅（商品名：Selzentry，美國之外也叫Celsentri）是一個抗艾滋病葯,２００７年被FDA批准。它是一種趨化因子受體CCR5拮抗劑。CCR5受體，是一種蛋白，是艾滋病毒進入其免疫系統宿主細胞必需的工具。而當馬拉韋羅在免疫細胞里和CCR5受體結合後，艾滋病毒蛋白GP120便不能和CCR5受體結合，從而導致艾滋病毒顆粒無法進入免疫細胞，有效阻斷了艾滋病毒對人體的攻擊。

經作者允許，圖文轉自Cancer Cell (2016)

馬拉韋羅阻斷CCR5受體的其他潛能：用於針對微衛星穩定型結直腸癌症（MSS-CRC）免疫治療

馬拉韋羅在免疫細胞里阻止CCR5受體和艾滋病毒攜帶的蛋白結合，從而防止人體免疫細胞被病毒傳染。但它的用處遠不止於此！在癌症腫瘤免疫學研究中，發現馬拉韋羅對巨噬細胞有調節作用。

巨噬細胞和微衛星穩定型結直腸癌症（MSS-CRC）

在先天免疫系統里，有一種免疫細胞叫做巨噬細胞。但巨噬細胞是十足的牆頭草：當它是M1型時，它可以攻擊癌細胞，當它是M2型時，它卻幫助癌細胞避免Ｔ細胞的識別和進攻。眼下的一個熱門領域就是研究如何控制巨噬細胞在M1和M2型之間的轉換。

在結直腸腫瘤里的巨噬細胞（即「腫瘤相關巨噬細胞（TAM）」）通常是M2型的，也就是說是幫助癌細胞（鬼子）的「偽軍」。科學家們發現可以通過把M2型的巨噬細胞轉變成M1型，讓腫瘤里的巨噬細胞變成攻打癌細胞的「友軍」。因為這些轉變成M1型的巨噬細胞存在於腫瘤內部，它們可以直接殺死周圍的腫瘤細胞。不僅如此，作為先天免疫系統的一部分，這些巨噬細胞還可以間接參與後天免疫系統對癌細胞的攻擊。

科學家們發現CCR5受體是一個負責M2與M1之間轉換的主要開關，研究結果發表於近期的Cancer Cell期刊上。人們驚奇地發現，CCR5受體被馬拉韋羅之類的拮抗劑阻斷後，腫瘤組織里的偽軍們（M2型巨噬細胞）就妥妥地轉化為友軍了（M1型巨噬細胞）。很神奇對不對？

而這僅僅是一部分好消息！人們還發現CCR5受體被阻斷後，化療可以重新殺死這些腫瘤了。要知道科學家們測試的腫瘤都是化療已經無法殺死的腫瘤。為什麼馬拉韋羅這類CCR5受體的阻斷劑會讓化療恢復功力，重新殺癌呢？近期的一些研究表明，以殺死細胞為目的的化療會導致腫瘤細胞召集Ｍ２型巨噬細胞，幫助腫瘤增強化療抵抗力。馬拉韋羅把Ｍ２型巨噬細胞變成Ｍ１型，偽軍投誠為友軍戰士！腫瘤再無法抵抗化療，後院失火，直接被從內部投誠的巨噬細胞殺死了。很開心對不對？

讓我們來看看初期臨床數據

在一個只有14個病人的初期臨床試驗中，病人接受FDA批准的抗艾滋病葯馬拉韋羅的治療，每人每天給葯兩次，每次300毫克。所有的病人都是MSS型的結直腸癌患者，而且都對化療出現了耐葯癥狀。然而，這個小小的初期臨床試驗顯示了不俗的治療效果：

（１） 腫瘤組織大面積壞死，而附近的健康組織沒有受到影響。

（２） 轉移到肺部的腫瘤部分消失。

（３） 腫瘤生長受到抑制，化療的耐藥性指標減弱。這可以歸功於腫瘤內部的巨噬細胞從M2轉化為M1型，轉而攻擊癌細胞。

（４） 多種在病人身上失效的標準化療藥物重新對腫瘤產生作用。

（５） 副作用不強，在可接受範圍內。最普遍的副作用是肝酶升高。

一張圖勝過萬語千言。我們來看看一個病人的ＣＴ掃描圖。這是轉移到肺部的腫瘤在治療前後的比較圖。病人接受的是馬拉韋羅單一藥物治療。左圖箭頭所指的是腫瘤，右圖裡那個腫瘤已經徹底消失了！

經作者允許，圖文轉自Cancer Cell (2016)

在這個臨床里，有些病人只接受馬拉韋羅，而另外的一些病人在接受馬拉韋羅的初期治療後，開始接受馬拉韋羅和從前失敗的化療組成的組合療法。在下面的表格里可以看到８個病人接受了組合療法，其中，３個病人出現部分響應，至少３０％的腫瘤消減；而另外的５個病人雖然沒有出腫瘤消減，但所有人的臨床指標都出現好轉的跡象。

在這個只有14人的一期臨床試驗中馬拉韋羅就已經獲得如此好的臨床表現，這足以鼓舞人們招募更多的病人開始二期臨床試驗。好消息是，2017年一月，二期臨床將在德國開始。這個二期臨床將包括馬拉韋羅和免疫療法的組合療法，以及馬拉韋羅和化療藥物的組合療法。

這個針對馬拉韋羅展開的藥物再利用將會引發很多有趣的後續故事。第一，有很多公司都作過CCR5受體拮抗劑的研究。這項臨床研究的結果可能促使包括馬拉韋羅在內的更多的CCR5受體拮抗劑進入臨床試驗去驗證療效。如果順利的話，可能很快會得到FDA批准治療結直腸癌。

第二，馬拉韋羅是FDA已經批准的抗艾滋病藥物，市場有售。雖然更多的驗證研究還在進行中，這個臨床結果可能會促使醫生開出非適用症的處方。有人可能要問這合法么？其實只要腫瘤醫生可以證實開出的處方是基於臨床數據，哪怕只是初期結果，只要有可能改善病人病情，那麼這樣的處方就是合法的。目前，針對結直腸癌的臨床試驗很少，馬拉韋羅在這個小小的一期臨床中的表現卻很棒，而它的臨床安全性也已經通過對艾滋病人治療中獲得。這些因素疊加起來，我預測，將促使很多結直腸癌病人和醫生討論馬拉韋羅能否成為自己的治療藥物。

那麼目前的狀況是？

必須承認，14人的臨床試驗非常小，很多時候小的臨床結果在之後的大型試驗中無法重複。但另一方面，臨床的藥效，包括客觀響應率，在很大一部分病人身上有顯著體現。在這個臨床試驗中，馬拉韋羅無論是作為單一藥物還是和各種化療藥物組合，都對結直腸癌有效。

2017年一月，二期臨床試驗即將在德國開始。不幸的是，很多四期的MSS型結直腸癌患者可能等不到二期結果公布的那一天。

當四期的MSS型結直腸癌患者看到令人激動的初步臨床結果，了解馬拉韋羅作為處方葯在美國有售，那麼其中的很多人，尤其是無葯可治的病人會開始和腫瘤醫生討論馬拉韋羅能否成為自己的治療藥物，通過醫生開出非適用症的處方對自己的癌症進行治療。

就我個人而言，化療的效果越來越差。如果沒有新的治療手段介入，我的生命燭火即將燃燼。在這個情況下，向醫生尋求其他治療途徑，對我來說是再自然不過的了。我肯定會和我的腫瘤醫生討論是否把馬拉韋羅用於我的癌症治療。

當然，這類藥物的治療結果因人而異。

如果你決定要和你的腫瘤醫生討論馬拉韋羅，我強烈建議你在討論之前把這篇科學文章的原文列印出來（我在文後附有鏈接）。完整的原文會給醫生提供更多的信息，這對做出醫學決斷會非常有幫助。而我的博文受各方面限制，只能簡要介紹這篇科學文章中的重要信息。你可以花３０美元買下原文的電子版，也可以在很多大學的圖書館裡免費借閱。

如果回收利用可以功在社會，功在地球，那麼，馬拉韋羅的再利用也將造福於結直腸癌患者！

本公眾號系頭條號簽約作者，所發文章均為作者原創，並授權發表於頭條號「健康不是鬧著玩兒」。歡迎讀者轉發給朋友或朋友圈。任何公共平台（包括微信公眾號，媒體等），未經許可，不得轉載或盜用。聯繫我們，請發信到hi@jiankangkp.com。