J Immunol：類風濕性關節炎發病新機制

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類風濕性關節炎（RA）是一類慢性的系統性炎症，主要影響大關節處的滑液膜，儘管自體免疫CD4 T細胞以及失調的B細胞穩態是引發RA的主要因素，但其中的精細分子機制仍不清楚。最近的基因組相關分析鑒定出PTPN22基因所表達蛋白的一類單核苷酸突變R619W是引發RA以及其它自體免疫性疾病的關鍵原因。

PTPN22編碼一類磷酸酶，它在T細胞中的功能研究的比較清楚：PTPN通過將T細胞信號通路中的關鍵分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信號活性。PTPN22缺失突變的小鼠相比野生型TCR信號活性有明顯增強，PTPN22 R619W轉基因小鼠與突變體小鼠有相似的表型，只是反應強度相對較弱。

雖然PTPN22缺失或突變引發的自體免疫效應與其磷酸酶活性有關，但其中精細的分子機制並不清楚。體外實驗鑒定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理條件下哪一類蛋白對自體免疫疾病的發生有影響並不清楚。

為了研究這一問題，來自愛丁堡大學的Rose Zamoyska課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。

首先，作者選擇SKG小鼠進行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能夠容易引導產生RA的表型。另外，SKG小鼠T細胞在胸腺中的陽性選擇與陰性選擇具有明顯的缺陷。與此相反，PTPN22缺失突變的小鼠雖然在CD4的選擇方面有一點增強，但其陰性選擇過程則沒有明顯的影響。因此，作者們希望了解PTPN22的缺失能夠提高SKG小鼠的胸腺選擇過程。

通過對SKG小鼠以及PTPN22缺失突變的SKG小鼠進行研究，作者發現PTPN22的缺失不能影響SKG小鼠胸腺選擇過程。

進一步，作者通過體外實驗證明雙突變小鼠相比SKG小鼠其CD4 T細胞的反應能力有明顯升高。而相比之下，Treg細胞的數量與功能則沒有受到PTPN22的缺失的影響。

最後，作者利用甘露糖引導PTPN22缺失突變SKG小鼠與對照SKG小鼠產生RA，之後作者比較了兩類小鼠的疾病發生情況。結果顯示，突變體小鼠的疾病嚴重程度明顯低於對照組。進一步，作者發現雙突變的小鼠體內T細胞向Th17方向分化能力相比對照組有明顯降低，這也許導致了小鼠對RA的敏感程度以及疾病嚴重程度的下降。

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