點掃描質子放療相對生物效應的體外評估-北海道大學

知識 07-20

CPTN編者按，我們近期刊發了申文江教授的《質子治療臨床現狀》（上中下三篇）受到業界關注，針對申教授課件二介紹到質子RBE部分，有讀者留言表示，「質子的RBE國際上有一些新的說法，認為其RBE可能比我們現在的認知高不少，特別是遠端」。

下面這篇文獻《點掃描的質子放射治療相對生物效應的體外評估》為最近日本北海道大學在國際雜誌上發表一篇關於質子RBE研究的論文，為最新的研究結果。我們譯成中文發布供各位參考和討論。

《點掃描的質子放射治療相對生物效應的體外評估》

KenichiroMaeda 1 , Hironobu Yasui 2 , Taeko Matsuura 3, Tohru Yamamori 2 , Motofumi Suzuki 2 , Masaki Nagane2 , Jin-Min Nam 1,4 , Osamu Inanami 2 and HirokiShirato 1,4 *

1北海道大學醫學研究院，放射醫學系；

2北海道大學獸醫研究院，環境獸醫科學系，放射生物學實驗室；

3北海道大學醫院，質子治療中心，醫學物理系；

4北海道大學，全球合作研究和教育機構，量子醫學科學與工程的全球站；

*通訊作者，北海道大學醫學研究院，放射醫學系.

摘要

相對生物效應（RBE)值從固定的1.1到變化值，這在質子治療當中是起關鍵作用的。到目前為止，估計RBE在多個位置涉及擴展布拉格峰（SOBP)的研究通過被動散射的方法已經明顯出現，同時對點掃面數而言，有限數據是可用的。

因此，為了研究點掃描束的RBE,在北海道大學醫院質子治療中心中國倉鼠成纖維細胞V79細胞用質子束流進行了照射研究。細胞被置於距離束流6個不同的位置，包括質子束流的入口以及擴展布拉格峰的近端和遠端部分。使用菌落形成試驗對細胞照射結果進行了分析，同時用線性二次模型擬合曲線擬合得到了細胞存活曲線。

在SOBP中心，RBE10和RBE37分別為1.15和1.21。相比之下,遠端區域表現出較高的RBE值（RBE10和RBE37分別為1.50和1.85）。這些結果是與以前用被動散射質子束流方法的研究結果一致。總之，這些數據有力地表明，變化的RBE應該在點掃描束流以及被動散射質子束流治療計劃中予以考慮。

關鍵詞：相對生物效應，點掃描，放射治療，質子治療

引言

質子治療可以給及腫瘤部位以大的照射劑量而不對腫瘤周圍正常組織進行損傷[1]，因此越來越多的患者接受質子治療方法[2]。雖然大多數患者治療時使用被動散射方法進行照射，但現代先進的質子治療中心往往採用鉛筆束掃描，因為與被動散射方法相比，鉛筆束掃描可以提供更靈活的和適形的劑量分布，同時還可以最大限度地減少整體受到的照射。

北海道大學醫院在2014年3月開始進行點掃描質子治療（SSPT），這是鉛筆束掃描質子治療的一種。這種技術不需要準直器或補償器，從而減少了來自於質子與這些材料相互作用過程中產生中子的污染。

相對生物學效應(RBE)是質子治療計劃中一個重要的考慮因素。根據國際輻射單位和測量委員會第78號報告（ICRU78），質子治療計劃中RBE值通常是值為1.1的一個恆定值。與ICRU一致，採用被動散射的方法對RBE測定已廣泛開展[5，6]，結果顯示RBE值範圍從1.1到1.2在擴展布拉格峰的平坦的頂部初始部分（SOBP）。

許多研究已經揭示出對於SOBP遠端區域部分，RBE值隨著傳能線密度(LET)的能加而增加[10，11 ]，Paganetti對質子束流RBE的一情況進行了綜述[ 12 ]。然而，對被動散射方法來說這些REB值是否和點掃描系統相關這仍然是不清楚的。這是因為：第一，質子能譜、注量以及SSPT質子束流的LET可能不同於那些傳統的被動散射系統，這導致了RBE值的差異[ 13 ]；第二，來自於SSPT的較小的中子污染可能有助於RBE值在這些系統之間的差異[ 14 ]。

材料和方法

細胞培養

V79細胞是來自於RIKEN細胞庫（筑波、茨城縣，日本），且α-MEM添加10%的胎牛血清培養在37℃、 5%CO 2 / 95%的空氣的環境條件下。

照射

細胞被培養在培養瓶中，每個瓶子大約1.8×106個細胞，培養6小時後在照射前加入α-MEM培養基。

質子束均是由該公司的RT產生（日立，東京，日本），具有6厘米的SOBP寬度，156.7–182.8 MeV的能量範圍，5毫米的點空間和10×10厘米的射野範圍。等中心平面和SOBP的中心相匹配。平均劑量率是2.68Gy/分鐘。參照光子束，直線加速器（三菱電器有限公司，東京，日本）產生6 MVX線，其射野大小為10×10厘米，劑量率約為2.5Gy/分鐘。根據日本標準劑量測定協議12號 [16]，劑量和劑量率的測量用PTW Markus室（34045型；PTW，弗萊堡，德國）和靜電計（10021型；PTW，弗萊堡，德國）來進行測量。

照射期間為了固定細胞，我們設計了一個帶有水當量比=1.03，密度=0.98g/cm3的的高密度聚乙烯塊，且對預先安裝的聚乙烯塊厚度的改變來確定受束流照射時細胞量的多少。為了研究RBE的厚度變化情況，質子照射束按照以下六個方面進行：（a）在最初平面向下5mm處，（b）在SOBP中心點大約95%物理劑量，（c）在SOBP的中心點，（d）在SOBP中心點遠端95%物理劑量，（e）在SOBP中心點遠端73%物理劑量，（f）在SOBP中心點遠端33%物理劑量（表1）.在X射線照射過程中，也使用了高密度聚乙烯塊體，在水中的厚度是1.5cm。

細胞克隆形成實驗

細胞克隆形成實驗是按照Matsumoto[17]等提出的方法進行的。簡單地說，細胞是用0.25%胰蛋白酶/1mmEDTA溶液在5%CO2/95%空氣環境中培養3分鐘，照射後立即收回細胞。用PBS沖洗後，細胞用α-MEM稀釋接種於盤子上培養7天時間。

表1 用X射線或質子束流照射不同距離V79細胞的生存參數和生物等效劑量

點掃描質子放療相對生物效應的體外評估-北海道大學

圖1 用X射線或在不同深度的質子輻照V79細胞存活曲線

圖1 V79細胞被X射線或質子在不同距離照射後的生存曲線。用X射線或質子在不同距離（如表1所示A-F）照射V79細胞克隆存活情況（虛線表示X射線，實先表示質子）；細菌存活菌落經過染色且培養7天後進行細菌計數。劑量-反應曲線通過線性二次模型進行擬合，從D10和D37中計算得到RBE10和RBE37的值。關於劑量測量的空間解析度，誤差為小於0.5%。

點掃描質子放療相對生物效應的體外評估-北海道大學

圖2 V79細胞中相對劑量-距離的分布。相對物理劑量（黑色實線），物理劑量在SOBP中心進行了標準化處理。A圖顯示了在水中0至245mm不同位置（A-F）的數據值，B圖顯示了在水中遠端區域210至225mm處（D-F）的數據值。

結果和討論

V79細胞用X射線或質子束流在多個不同距離處分別收到了照射且得到了生存曲線（圖1）.在各個距離處，質子照射後的劑量反應曲線低於X射線照射後的劑量反應曲線。儘管在B和D位置處受到相同的劑量照射，但生存曲線的形狀卻不同，相對於B位置的生存曲線，D位置處的生存曲線更接近線性，這表明在這個位置處有更多的細胞受到照射而死亡。

如表1所示，在SOBP中心處，RBE10和RBE37值分別是1.15和1.21。RBE10和RBE37值和之前用其它質子束流的被動散射系統[18，19]研究的結果高度一致。除了V79細胞外，也測得了人類唾液腺（HSG）細胞在SOBP中心點的RBE10和RBE37值分別是1.02和1.04（數據未顯示）。HSG細胞的RBE值也和在被動散射體系的RBE值類似[6]，表明不同的照射系統可產生類似的RBE值。

生物劑量（RBE×物理劑量）是治療計劃的關鍵，本研究中在不同位置處（a）、（b）、（c）、（d）、（e）和（f）得到的生物劑量值分別為0.81，1.2，1.15，1.4，1.01，0.52（圖2）。生物劑量在SOBP遠端邊緣處被增大，生物質子範圍（生物劑量的90%的位置）和物理範圍相比擴展了2.2毫米。這個結果和Wilkens等[20]的理論結果很吻合，同時也和Matsumoto 等用被動散射法測得的實驗結果很吻合[17].因此，這些結果表明指定治療計劃時應當考慮生物劑量的分布，雖然是否RBE的變化直接關係到臨床療效尚未明確[ 21，22 ]。在每一個距離處都計算了α, β 和 α/β等參數（表1）.在質子束流中α值範圍是0.14至0.32，這明顯高於X射線照射條件下的α值。此外，質子束流的α值隨著SOBP距離的增加而增大，在其遠端邊緣處（D），最大值達到0.32。然而β值變化範圍就較小，各個位置處的變化0.02± 0.01。這些結果表明，RBE值反映的是α係數而不是β係數。

Wouters等[23]研究指出，對於低的α/β 值的V79細胞顯示出RBE的低的劑量依賴性增加，特別是當劑量低於4Gy時，因為4Gy是顯示穩定RBE的最小劑量。為了測試RBE的這個劑量依賴性效應，我們計算了生存曲線（表1）每一個照射點的RBE4Gy值和RBE2Gy值。在SOBP中獲得的RBE4Gy值大於1.37，且高於各個照射點的RBE10和RBE37值，但RBE的增加有限。另一方面，RBE2Gy值是明顯高於RBE4Gy值，說明這和Wouters等人的研究結果RBE的低劑量依賴效應一致。這一結果表明，放射腫瘤學家和醫學物理學家在實際的放射治療計劃時應該考慮SOBP遠端區域生物效應的增加，尤其是在治療靶部位附近擁有低α/β值的細胞組成的正常組織時的情況。已經被一些學者提出的生物優化[24]，可能是一個很有前途的方法，把可變的RBE整合到SSPT治療計劃的逆向治療過程當中。

總之，我們在北海道大學醫院質子治療中心測量到了SSPT中V79細胞的RBE值。與以前被動散射系統的研究一致，在SOBP中心位置處，RBE10和RBE37值分別是1.15和1.21.而且，隨著α值的增加，RBE值在遠端區域也隨之增加。目前的數據顯示在患者的治療計劃時應密切變化的RBE值。

英文原版如下（點擊下載到手機放大）：

點掃描質子放療相對生物效應的體外評估-北海道大學