成功率很小，風險很大：幹細胞治療的理想與現實

編者按：

儘管胚胎幹細胞和誘導幹細胞具有治療多種疾病的潛力，但幹細胞研究火熱的背後是巨大的商業利益驅動，目前絕大多數醫院和商家宣傳的幹細胞治療，多為實驗性嘗試，並沒有足夠的科學證據表明其對治療疾病有效。幹細胞治療距離成為安全有效的臨床應用，還有不小的差距。

撰文 | 郭龍華（猶他大學, 斯托瓦斯醫學研究所）

責編 | 葉水送

在最近的60餘年時間裡，幹細胞領域湧現出許多革命性的發現, 也吸引了一代又一代科學家加入其中，它之所以如此重要以及被廣泛地研究，部分是因為其巨大的疾病治療潛力。幹細胞的醫學應用有多種方式，基本上都是基於其強大的分化和組織重建能力。

幹細胞應用潛力巨大

幹細胞可應用於體外培養重建組織器官。該目標如果得以實現，可以解決器官移植的難題，並且器官移植可成為癌症治療的手段之一，但這項工作目前主要在理論研究過程中。日本理化學研究所（RIKEN）研究員笹井芳樹（Yoshiki Sasai）領導的課題組在該領域做出突出的貢獻，他們成功地使用老鼠的胚胎幹細胞通過三維培養體系構建了功能性的視杯（eye cup）和垂體前葉（anterior pituitary），這一突破隨後在人源胚胎幹細胞中得以實現1-4。令人惋惜的是，因小保方晴子（Haruko Obokata）的STAP(Stimulus-triggered acquisition of pluripotency)事件影響，笹井芳樹引咎自殺。

幹細胞治療的簡圖。來源：deerstemcell.com

另外，它可應用於動物體內培養人的組織器官。這項工作的意義和上述體外培養的工作相似，主要技術原理是通過向基因改造的動物胚胎（比如豬、羊等經基因改造後不能正常發育某一特定器官的大型哺乳動物）注射人源幹細胞，以期獲得由人源幹細胞發育而來的相應器官組織。在技術上，可以迴避複雜的體外幹細胞培養，分化誘導和組織生成條件的摸索。但它也面臨諸多挑戰，例如如何提高人源幹細胞在動物中的整合效率。

日本科學家中內啟光（Hiromitsu Nakauchi）領導的實驗室在該領域獲得較多的成就，成功實現了大鼠和小鼠間嵌合體胚胎的構建和特定器官的生成5。例如，他們可通過遺傳操作構建不能產生胰髒的小鼠胚胎。在該胚胎的特定發育時期，注射能產生胰髒的大鼠多能幹細胞，小鼠發育成熟後，就產生了由大鼠的幹細胞發育而成的胰臟。

這些實驗看上去有些匪夷所思，其實早在2010年就已完成，該方向的研究會觸發很多生物倫理問題，尤其是使用人源幹細胞的實驗。如何避免人源幹細胞在動物胚胎髮育過程中分化和嵌合到動物的大腦、生殖系統，這是一個十分敏感的話題。美國國立衛生研究院（NIH）於2015年開始限制用於人和動物間嵌合體研究經費的申請。直到生物倫理的指導性條例得到進一步確立，該限制將不會被解除6, 7。

幹細胞的另一重要應用是將病人組織細胞去分化和再分化，已分化細胞可通過簡單的遺傳操作去分化和再分化，這是幹細胞理論研究和臨床應用的革命性飛躍。在理論上，去分化幹細胞的獲得和體外培養可幫助理解全能性和細胞分化的本質，而特定疾病相關的去分化幹細胞則可以作為體外的模式體系研究相應疾病的發生機理。

在臨床應用上，這意味著可以使用該病人（比如肺癌病人）特異的、已分化的細胞（比如皮膚細胞）去分化後形成幹細胞，再分化成相應的疾病組織（比如肺細胞）。這種通過實驗室操作，而非手術切除，即可獲得病人的肺細胞，大大地擴展了醫生了解病人發病機理的手段，同時可將這些病人特異的疾病細胞用於藥物篩選，以獲得最有效的治療方案。在精準醫療的大環境下，該研究方向具備蓬勃的潛力。通過已分化組織獲得的誘導幹細胞也迴避了人源胚胎幹細胞使用的倫理問題。去分化幹細胞已經成功用於臨床，通過去分化幹細胞的移植，可治療多種疾病。

幹細胞移植（stem cell transplantation）或幹細胞治療是目前最廣為人知的幹細胞治療方式。僅從概念上，就很簡單，因為幹細胞的多能性和分化能力，注射幹細胞到特定的組織，可修復疾病或者物理損傷的組織。然而，正因為概念的簡單性和強大商業利益的驅動，幹細胞移植亦成為商家和醫院最為濫用的幹細胞治療方式之一，消費者和病人需要謹慎面對這種治療手段。

事實上，這樣的概念，在科學上，細思之，也極不嚴謹。比如幹細胞的來源是什麼？注射到了什麼組織？中間經過了什麼操作？ 外源幹細胞和所注射組織的細胞之間會有怎樣的反應？因為每一步操作的細微差別，每一個問題的不同答案，都可能影響幹細胞移植的有效性和安全性。根據國際幹細胞研究協會（International Society for Stem Cell Research）文件，目前幹細胞移植被廣泛採用，被認可為安全和有效的臨床治療手段的僅限於治療造血系統、皮膚、骨骼，和眼角膜相關疾病8。

用幹細胞治療眼疾

高橋政代（Masayo Takahashi）。來源：retinastem.jp

在幹細胞治療史上，日本理化學研究所的高橋政代（Masayo Takahashi）領導的課題組於2014年成功實現了第一例使用來自病人自身的去分化幹細胞（iPSc）對該病人老年性黃斑部病變(Age-related Macular Degeneration)的治療9，這是一種視網膜黃斑部退化的疾病。家族遺傳、種族背景、年齡老化、長期紫外線照射和抽煙等都可能是老年性黃斑部病變的致病因素10，它雖不會導致視力的完全喪失，但視野中間變的模糊，或喪失視力依然會對日常生活造成嚴重影響。儘管有臨床措施緩解病變，但依然不可治癒。

在這項臨床試驗中，研究者從一名70歲高齡的女性患者手臂上被取下直徑4mm的皮膚組織。該皮膚組織在體外通過山中伸彌實驗室確定的轉錄因子誘導去分化成幹細胞後，再誘導分化成視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium)，該細胞層被用於臨床的移植11,12。移植一年後，患者的黃斑部退化得到緩解，視力得到提升。移植的細胞層沒有引起炎症反應，或形成腫瘤13,14。在這項工作之前，高橋政代實驗室已經完成和發表了大量的基礎研究工作，包括幹細胞誘導分化成視網膜細胞的培養條件，建立誘導去分化的幹細胞系，對大鼠和猴子動物疾病模型的成功移植。

用病人的皮膚細胞治療眼睛疾病，這個聽著像科幻小說的故事，高橋政代的試驗讓幹細胞的臨床治療向前邁進了一步。這項工作至少證明病人自身來源的幹細胞可以成為與目前已有臨床手段同等有效的治療途徑。截至2015年3月，全球已有9家單位同時進行幹細胞治療視網膜黃斑部退化的臨床嘗試15。

幹細胞治療火熱背後的不規範行為

目前醫院和商家宣傳的各種疾病的幹細胞治療手段多為實驗性嘗試(experimental therapy)，或未經最終批准的臨床試驗(clinical trial)，沒有足夠的科學研究基礎證明其對治療疾病有效。

國際幹細胞研究協會也提供了相關建議：目前，只有少部分幹細胞治療是安全有效的。當前全世界範圍內提供的多種未經最終確立的幹細胞治療手段，只有很小的成功率，它們均存在很大的風險，對健康的負面影響難以控制，且花費高昂；胚胎幹細胞和誘導幹細胞具有更高的潛能，可用於多個組織的疾病治療，然而需要仔細和精確的調控，不恰當的使用會導致腫瘤；使用來自自身的幹細胞也不是絕對安全有效。體外操作可能造成細菌或病毒污染，可能會影響了它們的正常功能。醫院或商家提供的治癒病人的證詞可能帶有誤導性。

為了提高幹細胞治療的有效性以及降低對病人的傷害，還有很多科學研究工作尚待完成，因此，幹細胞治療的潛能和安全有效的臨床應用之間還有不小的距離。只有通過更多的科學研究，幹細胞才有望在不久的將來，成為治療人類疾病的有效手段。

參考文獻

1Eiraku, M. et al. Self-organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture. Nature 472, 51-56 (2011).

2Nakano, T. et al. Self-formation of optic cups and storable stratified neural retina from human ESCs. Cell Stem Cell 10, 771-785 (2012).

3Suga, H. et al. Self-formation of functional adenohypophysis in three-dimensional culture. Nature 480, 57-62 (2011).

4Ozone, C. et al. Functional anterior pituitary generated in self-organizing culture of human embryonic stem cells. Nat Commun 7, 10351 (2016).

5Kobayashi, T. et al. Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. Cell 142, 787-799 (2010).

6https://www.ipscell.com/2015/10/nih-suspends-funding-of-human-chimera-research/. (2015).

7https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-OD-15-158.html. (2015).

9Japanese woman is first recipient of next-generation stem cells ：http://www.nature.com/news/japanese-woman-is-first-recipient-of-next-generation-stem-cells-1.15915. Nature (2014).

10The American Macular Degeneration Foundation： https://www.macular.org/about-us.

11http://www.ipscell.com/2014/09/stem-cell-landmark-patient-receives-first-ever-ips-cell-based-transplant/. (2014).

12http://www.nature.com/news/japanese-woman-is-first-recipient-of-next-generation-stem-cells-1.15915. (2014).

13http://www.techtimes.com/articles/156707/20160507/skin-to-eye-stem-cell-transplant-partially-restores-eyesight-of-woman-with-age-related-macular-degeneration.htm. (2015).

14http://www.japantimes.co.jp/news/2015/10/02/national/science-health/first-ips-cell-transplant-patient-makes-progress-one-year/ - .V2jQjpMrKRs. (2015).

15Forest, D. L., Johnson, L. V. & Clegg, D. O. Cellular models and therapies for age-related macular degeneration. Dis Model Mech 8, 421-427 (2015).

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