熬夜加班誘發患癌風險，「時差黨」們注意了！

近15%的美國人都值夜班，這一現象暗藏的健康危機卻非同尋常。多項關於癌症危險因素的大規模研究發現，值夜班會使患癌幾率增加。近日，來自麻省理工學院生物學家的發現有可能解釋這個升高的風險。

人類和大多數其他生物體內都有一個由光支配的生物鐘（circadian clock）。通過控制諸如代謝和分裂這樣的細胞活動，它調節人體機能關鍵環節的運行。來自麻省理工的團隊通過對老鼠進行研究發現，起到控制細胞晝夜節律（circadian rhythm）功能的基因里，有兩個基因可以抑制腫瘤。

不論是刪除基因，還是破壞正常的光暗周期（light/dark cycle）,只要失去這些腫瘤抑制機制，腫瘤都會變得更有侵略性。

Thales Papagiannakopoulos曾是麻省理工的科赫綜合性癌症研究所（MIT』s Koch Institute for Integrative Cancer Research）的博士後，也是在《細胞代謝》( Cell Metabolism )7月28號刊發表該研究的第一作者，他說：「無論你如何破壞這個生物鐘，兩種途徑似乎都有可能造成癌變發生。」

Tyler Jacks，科赫研究所主任、MIT生物學教授，是這篇論文的高級作者。

破壞生物鐘

在人體內，中央生物鐘位於大腦的超交叉神經核，又稱SCN（suprachiasmaticnucleus）。SCN從視網膜接收有關光亮水平的信息，再利用荷爾蒙和其他信號分子將這一信息傳遞給體內諸細胞。

在細胞中，一個叫做Bmal1的基因負責啟動其它控制生物鐘活動的基因，包括Per2。正常情況下，由這些基因編碼生成蛋白質，蛋白質的多少隨一天內光線的變化上下浮動。但是，當正常的光暗周期被破壞時，這些波動也隨之消失。

Papagiannakopoulos如今是紐約大學醫學院的助理教授，他說：「細胞需要光的信號，它好比生物鐘的重置按鈕。當你失去這個信號，你就會失去你體內每一個細胞的正常晝夜節律。」

他和同事決定研究這些基因和癌症之間的可能聯繫。為了便於實驗，他們使用了一種轉基因老鼠，這種老鼠易長出肺部腫瘤（非小細胞性肺癌）。

起初，他們把這些老鼠養在兩個不同的光暗作息（light/dark schedule）中。一組老鼠按正常作息生活：12個小時的光亮伴隨著12個小時的黑暗；另一組老鼠分配到的作息是「時差版」：每隔兩到三天, 它們就會被暴露在額外的8小時光亮中。這種試驗模擬了人們在值夜班或者跨多個時區旅行時發生的生物鐘紊亂。

實驗結果發現, 按照「時差版」作息的老鼠，其腫瘤比正常作息老鼠的腫瘤長得更快且更有侵略性。

在接下來的一組實驗中，研究者們將老鼠養在正常的光暗作息中，但刪除了它們的Bmal1和Per2基因。在這群失去關鍵基因的老鼠中，腫瘤的生長和它們按「時差版」作息生活時一樣：與普通老鼠相比更加迅速了。

Papagiannakopoulos說：「如果把你體內所有細胞的生物鐘基因都破壞掉, 你在正常情況下接收的光信號就無法工作了。這就好比拿了一把分子級的超迷你鎚子，把這個鐘敲碎了。」

不可控的生長模式

Bmal1和Per2參與控制細胞在何時製造某種促進癌細胞生長的蛋白質。這種蛋白質叫做c-myc。當Bmal1和Per2基因被破壞，c-myc蛋白開始累積，從而刺激細胞進行更多的代謝和增殖。

Papagiannakopoulos說：「C-myc能開啟細胞的相關機制，讓它們製造更多代謝產物，更多營養物質，更多供給新細胞的原料。這對細胞的增殖能力很關鍵。」

德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）神經科學系的系主任，JosephTakahashi表示，這項研究提供了癌症和生物鐘功能缺陷之間的重要關聯。

未參與此項研究的Takahashi說：「該成果非常清晰，並有決定性意義。想真正表明生物鐘或許對癌症和腫瘤病情的發展（progression）有影響，它正是我們需要的。」

這些麻省理工的研究人員也分析了人類肺部腫瘤的樣本。他們發現, 在肺部腫瘤組織中，Bmal1和Per2 以及其他關鍵的生物鐘基因的表達，都遠遠低於來自同一病人正常肺部組織的基因表達。在最具侵略性的腫瘤樣本中，這些基因的表達水平甚至更低。

目前, Papagiannakopoulos正在研究因喪失Bmal1和Per2基因而生物鐘被破壞的癌細胞，探尋它們是否有任何弱點可以作為靶向藥物的目標。同時，他計劃研究生物鐘紊亂，會如何影響包括胰腺癌在內的其他種類的癌症。

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