PANS：又一種糖尿病藥物能抗癌

糖尿病常用藥二甲雙胍已被證明能抗癌。最近，包括美國萊斯大學在內的一個國際研究小組，已經發現了一種方法，來對抗一種與乳腺癌細胞增殖相關的蛋白質的過度表達。相關研究結果發表在本周的《PNAS》雜誌。根據這項研究報道稱，降低蛋白NAF-1的水平及其運輸的鐵硫簇（iron-sulfur clusters）的活性，可能是阻止腫瘤生長的關鍵所在。

在這項研究中，研究人員指出，另一種通常用來治療2型糖尿病的藥物——吡格列酮，已被證明可有效的控制NAF-1的水平。他們還發現，NAF-1的一個單一突變幾乎可完全阻斷癌細胞增殖的能力，他們說，這一結果支持一種想法：降低NAF-1的表達可以幫助阻止腫瘤。

研究人員說，通過對這種藥物進行調整，特異性地對付腫瘤，可能帶來一種新的武器對抗乳腺癌和其他癌症。他們說，NAF-1的過度表達也與前列腺癌、胃癌、宮頸癌、肝癌與喉癌相關。

萊斯大學José Onuchic教授與Mingyang Lu和博士後Fang Bai以及來自以色列、加州大學聖迭哥（UCSD）和北德克薩斯大學的研究人員共同合作，致力於一種多層面的方法，來定義NAF-1在乳腺癌中的作用。Onuchic說，理解這一機制，將有助於萊斯大學研究人員改善計算機模擬，來輔助新藥物的快速設計和檢測。

NAF-1是NEET蛋白質家族的一個成員；這些蛋白質可運輸細胞內的鐵硫簇分子。鐵硫簇通過控制氧化還原和代謝活性，有助於調節細胞內的過程。它們很自然地粘附在線粒體的外表面，線粒體是為細胞提供化學能的「發電廠」。

北得克薩斯大學的生物科學教授Ron Mittler說：「實驗表明，NAF-1在乳腺癌腫瘤中的過度表達，可增強癌細胞對氧化應激的忍受能力。這種增強作為可讓腫瘤變得更大和更具侵襲性。現在我們知道，過度表達這種蛋白的腫瘤，對這類藥物更敏感，我們可以設計一種新葯，攻擊這個鐵硫簇。」

UCSD化學和生物化學教授Patricia Jennings說：「NAF-1就像一個蹺蹺板。這是一個感測器，告訴你的細胞它們正在失去平衡，並且努力地讓它們調整回來。但是一旦它們有一點失衡，細胞就會死亡。」

用吡格列酮治療腫瘤，可穩定NAF-1中的鐵硫簇，從而降低腫瘤細胞的抗氧化性。Mittler說：「我們現在知道，有五種或六種不同類型的腫瘤，需要這種蛋白才能增殖。如果它們沒有這個蛋白，它們就會死亡。」

研究小組還通過實驗發現，一種攜帶一個單點突變的NAF-1蛋白的表達，可對癌細胞產生相似的毒性作用，並防止腫瘤的增殖。

研究的合著者、耶路撒冷的希伯來大學的Rachel Nechushtai教授說，腫瘤依賴於鐵硫簇的易變性，或瞬態性能。你產生的NAF-1越多，其運輸的鐵硫簇就越多，腫瘤發展的就更大。

「我們從以前的研究得知，匹格列酮可穩定鐵硫簇。有了這個突變體，我們幾乎沒有得到任何腫瘤，並沒有看到血管生成（通過這一過程，新的血管形成）。當我們看到腫瘤時，它們是白色的，而不是紅色的，因為它們沒有血管。」

她說：「我們在思考，『如何把這些聯繫到臨床呢？』唯一的聯繫就是，嘗試一種藥物，就像突變一樣，也穩定這個鐵硫簇。Fang在她的模擬中顯示，結合位點在哪裡，以及為什麼藥物能穩定鐵硫簇。」

Onuchic實驗室專註於通過計算機建模預測蛋白質摺疊途徑，他說：「來自Fang的初步結果是非常好的，因為她能準確顯示如何修改這種藥物。這樣，一個人可以在製造真正的藥物之前，通過計算機來設計藥物。這是實現這種可能性的一種更便宜的方式。」

Bai說：「我們可以設計只結合NAF-1（而不是其他蛋白）的選擇性藥物，來減少我們這種新方法的副作用。」

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