精確醫學的雙輪驅動：循證醫學與個體化醫學 | 吳家睿專欄
?圖片來自washingtonpost.com
編者按：
循證醫學是現代醫學的基礎，它通過大規模的人群隨機對照試驗，減少了偏倚，對於治療性研究的正確性有很大的把握，但與此同時，這種醫學將個體的特異性排除在外，對單一個體研究來說存在諸多缺陷。因此，基於時間尺度上的N=1的臨床研究模式出現了，它能反映出個體的差異性。由此精確醫學需通過循證醫學以及N=1的個體化醫學，從而將「個體化生物醫學」提升到一個嶄新的高度。
撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）
責編 | 葉水送
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在當前的醫學實踐中，廣泛存在著診斷和治療方面的模糊性。在「邁向精確醫學」這份報告中，作者就指出，許多由不同的分子機理導致的疾病亞型依然被視為同一種疾病；反之，定為不同類型的疾病卻往往擁有相同的致病機理[1]。至於治療的非精確性就更為明顯，例如，他汀類藥物（Statins）是經典的降血脂藥物，廣泛應用於高脂血症的治療，但統計結果表明，在每50個服用該葯的人群中，平均下來只有1個人得到較好的療效。據2015年Nature的一篇報道，美國藥物銷售收入前十名的藥物有效率，好葯就是4個人中1個有效，差的則是25個人中1個有效[2]。
循證醫學實踐中模糊性的來源，從患者角度說，源於廣泛存在的個體差異。從醫生角度說，則很大程度是因為其臨床決策不是依靠個人經驗，而通常依賴於循證醫學（Evidence-based medicine, EBM）。作為遵循臨床研究證據來進行醫學實踐的循證醫學，其核心是「隨機對照試驗」（Randomized controlled trial, RCT），大樣本、多中心的隨機對照試驗取代了以前分散個別的觀察性研究和臨床經驗總結。隨機對照試驗的出現是臨床醫學研究新紀元的里程碑，也是循證醫學證據的主要來源[3]。
隨機對照試驗的基本要素是大規模的人群樣本。一項臨床試驗通常要招募成百上千個體參加，有的甚至上萬。人們認為，樣本越大，其研究帶來的隨機誤差越小。這類臨床試驗的另一個要素是對受試個體進行實驗組和對照組的隨機分配，隨機分組的運用，控制了混雜因素，減少了偏倚，對於治療性研究的正確開展有不可估量的作用[3]。由此可以看出，隨機對照試驗的關鍵是要排除個體差異。在此基礎上，這類研究的最終結果取決於統計分析：如果實驗組的結果與對照組的結果之間有統計顯著性差異，那麼就可認為實驗組的結果是有臨床價值的。
隨機對照試驗的廣泛運用，促使臨床醫學從依靠主觀的個人臨床實踐的經驗醫學進入到基於客觀的臨床研究證據的循證醫學。當前的臨床醫生往往是依據「臨床診療指南」進行規範化診療。據估計，現有的臨床指南已有數萬種。這些指南的一個共同點是，根據評估過的臨床證據提出相應的診治意見。由於臨床證據基本來自隨機對照試驗的統計性結果，所以臨床指南給出的診治意見實際上也只是統計性的，即為患者確定一個最有可能取得療效的方案。也就是說，對每個患者而言，基於循證醫學的臨床指南給出的診治方案只是一種概率有效性；這種概率可能小，也可能大，但不可能達到1。因此，循證醫學最主要的優點是，通過隨機對照試驗排除個體差異，建立起基於統計學的規範性診療。但是，對於具體的個體而言，只要療效的概率小於1就不是最理想的，即使有效率高達80%，也意味著有可能遇到20%的無效性。循證醫學的「統計」優點對單一個體來說卻成了缺點——不夠精確！
針對因臨床研究大樣本的統計性結果引起循證醫學的非精確性問題，精確醫學提出了採用單一個體進行研究的「N-of-1」（即N=1）解決方案。換句話說，精確醫學採用了一種不同的臨床研究模式，即關注單個患者對治療方法的響應，而不是進行平均化[3]。「N=1」的臨床研究模式早在1980年代就已經提出來了，近幾年則得到了更多的關注。例如，有研究者採用「N=1」策略，進行了神經性疼痛、骨關節炎和注意力缺失多動症（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）等三種疾病的臨床研究，認為這種策略有助於優化治療。最近又有文章專門介紹如何採用「N=1」策略進行腫瘤臨床研究[4]。
這種「N=1」臨床研究模式的慣常做法是，對單一患者重複地給予兩種不同的藥物，其中一種是試驗用藥，另一種則是對照藥物；給葯順序在每次重複過程中將進行隨機地變換[4]。我們知道，不論是生物學基礎研究還是臨床研究，其基本研究方法就是比較法，主要是將不同樣本如實驗樣本與對照樣本進行比較，從中找到不同點或共同點。在「N=1」的臨床研究中，儘管實驗對象只是單一個體，但依然離不開比較研究；只不過是採用在不同時間點的同一樣本進行自我對照的比較研究。可以這樣認為，採用人群大樣本的隨機對照試驗是一種基於「空間」的比較研究，而採用單一個體的「N=1」臨床研究則是一種基於 「時間」的比較研究。
「N=1」不僅僅是臨床研究模式的一種變化，更重要的是反映了人們對個體差異及其相關研究策略的認識的深化，每個個體在遺傳和環境方面都是獨一無二的，在不同時間段需要用他們自己作為對照（N=1）來分析個體從健康到疾病的轉變 [5]。越來越多的證據表明，在腫瘤等複雜疾病發生髮展過程中，不僅廣泛存在著個體間異質性（Inter-heterogeneity）和個體內組織細胞的異質性（Intra-heterogeneity），而且還廣泛存在著個體在細胞和分子等各種層次的動態變化。例如，研究者對一種成神經管細胞瘤的「人源化」小鼠模型以及臨床樣本的研究發現，治療後複發腫瘤的基因組與原發腫瘤的有很大差異，所以在原發腫瘤基因組中識別出的很多治療靶點在複發腫瘤中不再存在[6]。顯然，時間尺度的引入不僅解決了單一個體如何進行對照研究的問題，而且能夠實時地準確把握個體的狀態和變化情況。
精確醫學所倡導的「N=1」研究模式不是簡單地採集個體局部或個別的分子信息，而是要在不同時間點上儘可能完整地獲取個體有關信息，並用系統生物學的策略進行整合。這方面的代表性工作是斯坦福大學科學家Mike Snyder的「整合的個體多組學譜」 （Integrative personal omics profile，iPOP）：他連續14個月在不同時間點採集自己的表型數據和血液樣本，然後整合成一個反映他自己在這段時間內身體內部動態變化的「多組學」數據，包括個體表型數據，基因組、轉錄組、蛋白質組以及代謝組等各種生物學數據[7]。2014年年初，美國著名系統生物學家Leroy Hood發起了一項類似的研究計劃：「The Hundred Person Wellness Project」，要按照Snyder的研究模式獲取100個正常人在9個月內身體動態變化的個體多組學譜。當然，美國2015年推出的「精確醫學先導專項」（PMI），也主要是個體的多組學數據整合研究，只是將研究的人數擴大到100萬，將研究的時間延長至10年或更長時間。
?患有白血病的艾米莉，通過CAR-T的個性化治療，完全治癒。圖片來自scoop.it
精確醫學要開展的個體多組學數據整合研究及其相應的數據管理與現有的生物學資料庫管理模式有著根本的不同。現有的生物學資料庫是按照單一類型的生物學數據或者一種疾病變數進行管理。例如，GenBank主要存儲DNA序列數據，這些資料庫按照其特定的數據類型彙集了來自成千上萬個體的同類型數據；而來自同一個人的不同種類數據則會被分配到相應的資料庫中。在精確醫學倡導者看來，這樣的生物學資料庫不利於個體的「疾病知識網路」的構建。如果在個體健康和疾病調查的一開始，就把其相關的分子組學數據、個體涉及環境和健康史等方面的數據從個體中分離出來，個體不可或缺的信息就會丟失[2]。
在「邁向精確醫學」的報告中，作者提出了建設面向精確醫學的新型資料庫的構想，即以「個體為中心」 （Individual-centric）的數據管理模式：應該收集所有關於個體的測量數據，從而能夠從分子層面一直到社會層面觀察對個體的病理生理學狀態的影響[2]。顯然，只有建立了這種以「個體為中心」的資料庫，才能支撐和保障精確醫學提出的系統生物醫學目標的實現，即對每一個體的各個信息層數據進行整合，從而為個體構建出一個從分子到表型等不同類型數據有著高度連接的疾病知識網路。
「N=1」的研究方案和「個體為中心」資料庫二者相輔相成，形成了以個體化為目標的精確醫學的「雙輪驅動」。「N=1」使研究者注重單一個體在時間過程中的動態變化，而不是簡單地去與他人進行比較研究；「個體為中心」資料庫則把從單一個體獲取的所有信息完整地集中在一起，而不是像當前數據管理模式那樣把個體的信息拆得七零八落。精確醫學將通過這種「雙輪驅動」的研究模式把「個體化生物醫學」提升到一個嶄新的高度。
文章轉載自微信公眾號《吾家睿見》，略有修改。點擊查看精確醫學系列第二篇《精確醫學：不僅是簡單的基因組測序》。
參考文獻
[1] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. 2011, http://www.nap.edu/catalog/13284/.
[2] Schork N J. Time for one-person trials. Nature, 2015, 520(7549):609–611.
[3] 王吉耀主編. 循證醫學與臨床實踐. 北京:科學出版社, 2006:3.
[4] Collette L, Tombal B. N-of-1 trials in oncology. Lancet Oncology, 2015, 16(8):885–886.
[5] Hood L, Price N D. Demystifying disease, democratizing health care. Science Transl Med, 2014, 6(225):1–3.
[6] Morrissy A S, Garzia L, Shih D J H, et al. Divergent clonal selection dominates medulloblastoma at recurrence. Nature, 2016, 529(7586):351–357.
[7] Chen R, Mias G I, Li-Pook-Than J, et al. Personal omics profiling reveals dynamic molecular and medical phenotypes. Cell, 2012, 148(6):1293-1307.
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