促性腺激素釋放激素類似物9大用法

編者按：

1. 關於GnRH-a 和 GnRH-A 的特點和區別，你了解多少？

2. GnRH-a可以用於哪些疾病的治療？

促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）是一種人工合成的促性腺激素釋放激素，其種類包括促性腺激素釋放激素激動劑 （GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑 （GnRH-A）。

目前這兩類激素，尤其 GnRH-a，在臨床上被廣泛用於多種婦產科疾病的治療。現就 GnRH-a 和 GnRH-A 的特點和應用進行概述。

GnRH-a 和 GnRH-A 介紹

1. GnRH-a

（1） 作用原理：正常情況下，下丘腦分泌的 GnRH 可刺激垂體分泌 FSH 和 LH，進而刺激卵巢分泌性激素，構成下丘腦-垂體-卵巢調節系統。當外源性 GnRH-a 佔據了垂體的 GnRH 受體後，垂體就不再對正常 GnRH 起反應，結果下丘腦-垂體-卵巢軸被阻斷，卵巢激素分泌減少至絕經後水平。

（2） 自身特點：首次給葯初期，具有「flare up」效應 (點火效應)，即短暫刺激 FSH 和 LH 升高的作用，從而使卵巢分泌激素短暫升高，大約持續 7 天。停葯後垂體功能會完全恢復，具有正常月經周期的女性停葯後卵巢功能的恢復約需 6 周。

（3）不良反應：主要引起的低雌激素血症有關癥狀，用藥後患者可提前出現絕經期癥狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩定、性慾減退、關節疼痛以及骨質疏鬆等。

（4）常用藥物：戈舍瑞林（諾雷德）、曲譜瑞林（達菲林）和亮丙瑞林（抑那通）。

2. GnRH-A

（1）作用原理：主要通過快速競爭性結合 GnRH 受體來阻斷 GnRH 與其受體結合，從而阻斷二聚體複合物的形成和信號的傳遞，從而抑制 LH 及 FSH 的釋放。

（2）自身特點：不發生「flare-up」效應。具有靈活性，可應用於月經周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時間短，停葯後垂體功能即迅速恢復，抑制作用具有劑量依賴性。

（3）不良反應：偶有噁心和頭痛發生。可能造成黃體功能不足，可適當進行黃體支持治療。

（4）常用藥物：西曲瑞克（思則凱）、加尼瑞克（歐加利）。

GnRH-a 的應用

1. 子宮內膜異位症

GnRH-a 持續用藥可抑制雌二醇的分泌，從而抑制異位的子宮內膜組織的增殖。可用於巧克力囊腫或子宮腺肌病術後複發的預防，也可以用於子宮腺肌病的保守治療，可使用 GnRH-a 使腺肌瘤縮小，為放置「曼月樂」創造條件。

用法：在月經周期的 1～5 天使用，每次 1 支，每 4 周注射一次，一般最多使用 6 個月。

2. 子宮肌瘤

子宮肌瘤患者使用 GnRH-a，可使瘤體積縮小，減少子宮血流，從而有助於手術的實施。同時，GnRH-a 使用還能夠改善子宮肌瘤患者的貧血情況。但是，對於子宮肌瘤的保守性治療，GnRH-a 只能暫時性使肌瘤體積縮小，一般停葯後會繼續增大。但是對於 40 歲以上，接近絕經的子宮肌瘤患者，GnRH-a 有一定的使用價值。

方法：對於子宮肌瘤術前的治療，在月經周期的 1～5 天使用，每 4 周注射一次，每次 1 支，療程為 3 個月。

3.輔助生殖

最初的輔助生育技術常常由於內源性的 LH 高峰導致許多促排卵周期由於未成熟卵泡過早破裂而放棄。隨著 GnRH 激動劑的使用，有效地避免了這種現象的發生。由於抑制了內源性 LH 峰的提前出現，使卵泡的發育同步化，卵子的質量更好，也顯著提高了受孕率。

促排卵的方法包括：GnRH-a 長方案、GnRH-a 超長方案、GnRH-a 短方案和 GnRH-a 超短方案。

4. 異常子宮出血

子宮內膜切除術是適應於藥物治療無效、不願或不適合子宮切除的患者。術前使用 GnRH-a 可使子宮內膜萎縮、子宮體積縮小、減少血管再生，使手術時間縮短，出血減少，易於手術，增加手術的安全性，且可在月經周期任何時期進行。用法：GnRH-a 每 28 天使用一次，療程 1～3 次。

5. 性早熟

性早熟是指女童在 8 歲前、男童在 9 歲前呈現第二性徵發育的異常性疾病。中樞性性早熟是由於下丘腦增加了 GnRH 的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發育和分泌性激素，使內外生殖器發育和第二性徵的出現。GnRH-a 可抑制垂體促性腺激素的分泌亢進，表現為雌二醇或睾酮的分泌的抑制、LH 峰值降低以及身高年齡/骨齡比例的提高。

一般用法：按體重一次 50 μg/kg，每 4 周注射一次。

6. 多囊卵巢綜合征

應用 GnRH-a 後可抑制垂體性腺軸，使雄激素的水平降到極低，導致閉經和子宮內膜萎縮等，同時極大地改善多囊卵巢綜合征患者的多毛、高雄激素血症、不排卵和不正常的促性腺激素惡性循環。

而對於接受了克羅米芬治療後仍未排卵或未妊娠的多囊卵巢綜合征患者，在進行促性腺激素治療的同時少量加用 GnRH-a，可降低卵巢的過度刺激和多胎妊娠的危險。

7. 卵巢早衰

化療在治療惡性腫瘤的同時也給患者帶來卵巢功能的破壞，從而導致女性生殖能力的喪失、內分泌功能紊亂和卵巢早衰的發生。因此，在腫瘤化療的同時保護女性的卵巢功能至關重要。

研究發現：GnRH-a 可以用於化療患者的卵巢保護，避免卵巢早衰的發生。2015 年 3 月《新英格蘭雜誌》一篇研究報道，戈舍瑞林能夠減少乳腺癌患者化療所致的卵巢早衰的發生。

值得注意的是，GnRH-a 最初使用的 1～2 周內點火效應，可促使原始卵泡發育為成熟卵泡（即分裂活躍的細胞），而化療藥物恰恰對分裂活躍的細胞更為敏感，增加了對卵巢的損傷。為了避免點火效應，應儘可能在化療前 1～2 周使用 GnRH-a，才能夠發揮 GnRH-a 可靠的長時間的抑制促性腺激素的分泌作用。

8. 卵巢癌

促性腺激素理論認為，促性腺激素在卵巢癌的發生和發展中具有重要作用。研究顯示：大約 80% 以上的上皮性卵巢癌表達 GnRH 受體，使 GnRH-a 用於治療卵巢癌成為可能。

GnRH-a 除了通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸間接抑制卵巢癌的發生髮展外，還通過癌細胞上 GnRH 受體介導，直接抑制癌細胞的增殖、誘導凋亡等，並且運用 GnRH 類似物對癌細胞的靶效應，將其作為細胞毒性藥物載體，可提高細胞毒性藥物的功效，降低化療藥物的毒副作用。

9. 子宮內膜癌

子宮內膜癌的發生與雌激素密切相關，特別是 I 型子宮內膜癌。正常子宮內膜和子宮內膜癌組織中均有 GnRH 受體的表達。

研究發現：GnRHa 能夠抑制子宮內膜癌細胞的增殖和轉移，對晚期或複發的子宮內膜癌輔助治療有 13%～27% 的緩解率。

GnRH-A 的應用

該葯目前在國內較少使用，主要用於輔助生殖方面。

輔助生殖

在控制性卵巢刺激過程中，GnRH-A 能夠抑制提前出現的內源性 LH 峰，且具有使用方便、促排卵時間短、促排卵用藥少且無「點火」效應、不會產生囊腫、保留垂體反應性、顯著降低 OHSS 發生率等優點。

用法：在給予促性腺激素超促排卵後的第 5-7 日加用 GnRH-A，常用劑型有 0.25 mg 和 3 mg 兩種，3 mg 劑型注射後如 72 h 後仍未注射 hCG 誘發排卵，需給予第 2 次用藥。0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hCG 日。

參考文獻：

[1] 謝幸, 苟文麗. 婦產科學 [M]. 北京: 人民衛生出版社,2015.

[2] 張超, 劉欣燕. GnRH-a 的臨床應用進展 [J]. 中國婦產科臨床雜誌,2007,8(3):229-231.

[3] 張中書, 姚兵. GnRH 類似物的臨床應用 [J]. 放射免疫學雜誌,2008,21(4):338-339.

[4] Moore H C, Unger J M. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015;372(10):923-32.

感謝丁香園原創作者劉磊提供佳作

劉磊 上海交通大學附屬仁濟醫院 博士

編輯：高瑞秋