雙胎妊娠唐氏綜合征的發生率

已知唐氏綜合征（Down syndrome，DS）是活產新生兒中最常見的染色體病，但其在雙胎妊娠中的發生風險卻尚不明確。推測單卵雙胎的每一胎髮生DS的風險與相應孕婦年齡的單胎妊娠相近，而雙卵雙胎中至少一胎罹患DS的風險則增加一倍。ACOG的推薦意見認為單卵雙胎妊娠發生DS的風險同孕婦年齡相關風險，而雙卵雙胎中的每一胎都有互相獨立的年齡相關風險。但是也有一些證據表明雙胎妊娠罹患DS的風險實際上要低一些。採用基於實際DS發生率的研究而不是推測出來的數字雖然有一定的局限性，但確實發現雙胎妊娠罹患DS的風險低於預測值。而理解雙胎妊娠真正發生DS的風險很重要，因為對於非整倍體篩查風險的計算以及孕婦關於侵入性產前診斷的決定往往取決於準確的前設風險值。

作者採用加利福尼亞產前篩查項目的數據設計了一項大樣本回顧性研究，將雙胎妊娠罹患DS實際所觀察到的發生率與基於合子性和相對應孕婦年齡的單胎妊娠而預計的DS發生率進行對比。

材料與方法

本回顧性分析採用加利福尼亞遺傳性疾病產前篩查項目的數據，入選條件包括年齡在16歲以上的、參加該產前篩查項目的、預產期在1995年7月到2012年12月之間的單胎或雙胎妊娠孕婦，由於供卵而懷孕、45歲以上的婦女被排除。

入選的孕婦接受非整倍體篩查，包括早孕期或中孕期篩查，或早中聯合篩查，2009年之後早孕篩查加入NT測量的指標。給篩查陽性的孕婦提供後續服務，包括遺傳諮詢，超聲檢查，產前診斷（CVS或羊膜腔穿刺），並由州認證的產前診斷中心進行核型分析。

胎兒或新生兒DS均由核型分析診斷，包括嵌合型或易位型21三體。

本研究中絕大多數雙胎妊娠的絨毛膜性不明確，因為這只在2009年進行NT測量的時候才開始進行超聲確定。而且，由於合子性比絨毛膜性所提供的有關遺傳風險的有用信息更多，因此對於受累的雙胎妊娠，如果存在DS的一致性則推測其為單卵雙胎，如果雙胎之間存在DS的不一致性則推測其為雙卵雙胎。對於未受累的妊娠，則通過胎兒性別的一致性來推測其合子性。

對於所有的分析，DS的發生率被定義為每次妊娠的發生率（雙胎中的一個或兩個胎兒）。將所觀察到的雙胎妊娠DS的發生率與根據孕婦年齡所預期的DS發生率相對比。雙胎妊娠的預期DS發生率是根據單胎妊娠的發生率推測的，這也是目前臨床上所採用的方法，單胎妊娠DS的發生率採用加利福尼亞產前篩查項目中同時期的數據。

結果

本研究納入77,279例雙胎妊娠，與單胎妊娠相比存在一些差異，最主要的是雙胎妊娠中白人孕婦的比例高於單胎妊娠，儘管無論在單胎妊娠還是雙胎妊娠中拉丁美洲孕婦的比例都是最高的，但在雙胎妊娠中其比例相對較低。

推測28.8%（22,282/77,279）的雙胎妊娠是單卵雙胎，71.2%（54,997/77,279）為雙卵雙胎。在各個年齡段中也是雙卵雙胎所佔比例較高。雙胎之中一個或兩個胎兒被診斷為DS的一共182例，佔0.2%（182/77,279），其中6%發生於單卵雙胎（11/182），94%發生於雙卵雙胎（171/182）。在該組人群中，雙胎妊娠的預期DS發生率為0.3%（260.1/77,279），其中預計有12.6%（32.8/260.1）發生於單卵雙胎，87.4%（227.4/260.1）發生於雙卵雙胎。實際觀察到的發生率與預期發生率之間存在顯著性差異（p<0.001）。

對於所有的雙胎妊娠而言，實際/預期的DS發生率之比為70%。按合子性區分，則在單卵雙胎中該比值為33.6%，雙卵雙胎中該比值為75.2%。所有這些比值均具有統計學差異（p<0.001）。按孕婦年齡分組，除了在35-39歲這組，在其餘年齡組中實際/預期的DS發生率之比也具有顯著性差異。對於單卵雙胎，在年齡25-45歲的孕婦中，DS的實際發生率顯著低於預期，實際/預期DS發生率之比從20.4%到38.4%不等。在雙卵雙胎中，DS的實際發生率雖低於預期，但不如在單卵雙胎中那樣顯著，在年齡25-45歲的孕婦中，除了35-39歲這組，實際/預期的DS發生率之比從41.6%到62.3%不等。

討論

回顧20年的數據，無論是在單卵雙胎、雙卵雙胎還是全部雙胎妊娠中，DS的實際發生率都低於預期，其實際/預期的DS發生率之比分別為33.6%、75.2%和70.0%。另外，在年齡25-45歲的孕婦中，單卵雙胎妊娠的DS實際發生率較之預期發生率更低。這對於產前諮詢來說是有意義的發現。

有少量研究估測雙胎妊娠的實際DS發生率，其結果都表明無論單卵雙胎還是雙卵雙胎，實際DS發生率均低於預期，尤其單卵雙胎為著。其原因尚不明確。

本研究具有說服力的一點是納入了77,000餘例的雙胎妊娠，這可以代表全州的實際DS發生率。另外，我們考慮了合子性和孕婦年齡的因素，並將實際DS發生率直接同目前產前諮詢所用的預期發生率進行對比。但本研究的一個主要局限性是只對納入了產前篩查項目的婦女進行研究，這佔全州孕婦的71%，因此未能納入所有的DS胎兒。本研究中雙胎妊娠的合子性是推測的，但實際上在產前的時候合子性通常是未知的。最後，本研究只對產前血清學篩查高危的病例進行產前診斷，而進一步的研究則應採用基於游離DNA的產前篩查方案。

點評

我一向主張對於SCI也要持批判性態度來閱讀和分析。對於這篇研究，誠如作者自己所說，是具有局限性的。雖然作者說他們未能將全州的孕婦都納入研究，但這其實不足為慮，因為77,279的樣本量實際上已經具備足夠的說服力了。但是，該研究中絕大多數雙胎妊娠的絨毛膜性都是不明確的，而僅僅根據胎兒的性別和DS的一致性這些不確定性因素來推測雙胎的合子性，這是很不嚴謹的。其次，對於雙胎妊娠而言，血清學篩查的效率很低，單純通過血清學篩查來決定是否行產前診斷，勢必會漏診較多DS病例。這可能也是導致其所觀察到的DS發生率遠低於預期發生率的重要原因。所以，儘管該文章發表在大牌雜誌上，但筆者認為其參考價值不大，結論並不具備說服力，還需要設計更加嚴謹的大樣本研究才能獲得雙胎妊娠真正的DS發生率。

文獻引自：Teresa N. Sparks, Mary E. Norton, Monica Flessel, et al. Observedrate of Down syndrome in twin pregnancies. Obstet Gynecol 2016;128:1127-1133.