一氧化碳：這個毒氣也能用來治病？是的！

內源性氣體分子在人的正常生理功能中起不可缺少的作用

上個世紀末，一個毒性氣體分子在醫藥領域掀起了一場革命。一氧化氮(NO)這樣一個毒性氣體被發現是一個人體不可缺少的重要的內源性信息傳導分子。硝酸甘油治療心臟病正是由於它可以提供NO，偉哥的作用也是因為它能增加男性生殖器官內NO的產生。因為NO這個偉大發現，1998年的諾貝爾醫學獎授予了三位科學家：Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad，以獎勵他們在發現這一氣體傳導分子中的先驅工作。2014-2015年，兩個集中尋找基於NO醫藥的小型藥物的公司(Ikaria和Cardioxyl)以數十億美元被Mallinckrodt和BMS先後收購。繼NO之後，另外兩個氣體分子也被發現是人體中必不可少的內源性信息傳導分子：一氧化碳(CO)和硫化氫(H2S)。CO的重要性絕對與NO可以媲美。可以預計今後幾年會有一股CO研究的高潮，醫藥產品也會隨之出現。研究證明CO具有多種重要生理作用和潛在藥理活性，如抗炎、抗菌、抗腫瘤以及顯著提高器官移植中受體的存活率等。有報道CO能選擇性的增加腫瘤細胞對化療的敏感性(1000倍);此外，CO還能顯著降低化療藥物的心臟毒性。這些發現都使得CO具有廣闊的臨床應用前景。但找到臨床上易於使用的CO給葯形式是一個重要難題。CO氣體的輸送有很多不可控的因素，如劑量控制、靶向輸送、病人肺功能的個體差異性等，使得CO氣體的臨床轉化異常困難。因此，CO作為藥物開發面臨的關鍵並不是藥效問題，而是藥物傳遞問題。最有效的策略就是開發一種安全可控的CO前葯，以片劑形式給葯(CO in a pill)。

臨床開發CO，需要把這個氣體做成片劑;但氣體也可以做成片劑？

是的，氣體做成片劑是可行的，但需要以前葯的形式。葯硝酸甘油作為NO供體已在此領域創下先例。但CO前葯的設計是一項極具挑戰性的工作。首先，CO作為氣體小分子沒有合適的基團可供化學衍生;其次，CO本身是一種非常惰性的氣體，主要參與和過渡金屬的配位形成金屬絡合物。迄今為止，大部分的CO供體(CO releasing molecules，簡稱CO-RMs)都是基於不同過渡金屬的CO絡合物，如CORM-2、CORM-3等(Figure 1)。顯然，重金屬的存在使得這類CORMs的臨床應用存在很多阻力，理想的解決辦法是應用有機小分子前葯。雖然已有報道有機小分子CO前葯(Figure 1)，但這些前葯不能在生理環境下釋放CO，而是需要光引發。由於光缺乏組織穿透性，光敏前葯不適合全身用藥，因而無法廣泛應用於臨床。因此，開發具有臨床應用前景且不需光引發的有機小分子CO前葯是藥物化學家面臨的重大挑戰。

基於CO的藥物臨床開發大趨勢：有機小分子CO前葯

喬治亞州立大學(Georgia State University)的王炳和課題組提出了開發具有臨床應用前景且不需光引發的有機小分子CO前葯的構思。這一構思也對今後開發基於CO的藥物奠定基礎。為了解決這一領域的關鍵技術難題，王炳和課題組與四川大學的柯博文課題組合作，首次提出了利用分子內的「Click Chemistry」實現小分子前葯CO可控釋放的設計，並成功製備和深入評價了該設計的一系列CO前葯的相關理化性質與生物活性。設計這類小分子CO前葯的一個難點在於怎樣保證其能夠在合成和分離純化過程中具有足夠的穩定性，同時又能保證在生理條件下快速釋放CO。因此，課題組應用反應活性較低的炔來解決上述的矛盾。雖然炔和環戊二烯酮分子間的反應比較慢，但是如果把二者連在一個分子內，能夠大幅度降低反應過程中的熵變，分子內的Diels-Alder(DA)反應就很可能在比較溫和的條件下發生。除此之外，通過利用疏水作用可以進一步加快此類反應在生理環境下的反應速度，基於以上的思路，季興躍博士設計併合成了一系列如上圖所示的小分子化合物(Figure 2)。這些化合物在合成和存儲過程中都表現出足夠的穩定性，但一旦溶於DMSO/PBS溶液中，分子內的click反應迅速發生並快速釋放CO。而且，click反應的副產物具有很強的藍色熒光。因此，可以通過熒光強度變化的觀察，可以實時監控這類CO前葯在細胞內甚至是動物體內CO的釋放。此外通過改變炔和環戊二烯酮之間的linker及linker上的取代基，可以很容易地控制CO的釋放速度，半衰期從幾分鐘到幾天。這一特性是其他任何已報道的CORMs所不具有的。在氣體信使分子領域(CO, H2S, NO)，釋放速率與所呈現的生物表型密切相關，而不同疾病模型的干預對前葯的釋放速率也有不同的要求。因此，這一類小分子為研究CO釋放速率和生物表型之間的關係提供了一類強大的化學工具。

有機小分子CO前葯有很強的消炎作用，並在治療結腸炎動物模型中有明顯療效

在隨後的生物學評價中，這一類CO前葯在小鼠巨噬細胞上表現出了很強的抗炎活性,化合物釋放的CO能顯著降低LPS誘導的TNF-α水平。為了進一步推動小分子CO前葯向臨床的轉化，周誠博士深入研究了這類小分子在TNBS誘導的結腸炎小鼠模型上的抗炎活性。實驗結果證明了這類小分子前葯釋放的CO對結腸炎小鼠模型具有顯著的治療作用。實驗證明，前葯釋放的CO能明顯提高結腸炎小鼠生存率，改善腸炎評分，干預結腸長度與厚度異常，並有效降低結腸過氧化物酶MPO與腫瘤壞死因子TNF-α水平。目前課題組正在進行新一代CO前葯的開發工作，並積極探索該類小分子前葯對其他疾病的治療應用。目前，已有多家製藥公司對該類前葯表現出濃厚的興趣。

來源：X-MOL