哈佛教授Cell撤稿為哪般？

BioArt按：學術撤稿常有而Douglas A. Melton不常有，撤稿通常都會遭致同行的嚴厲批評，而Melton這次撤稿為何贏得了同行們的普遍認可與讚揚？論文為何被撤稿？帶著這些疑問，筆者認真梳理了整個事前的前前後後，並詳細介紹了Melton的背景資料，歡迎讀者朋友們批評指正！

被撤稿的Cell文章中的兩名關鍵人物，通訊作者Douglas A. Melton和第一作者Peng Yi（圖片引自STAT 新聞）

背景

2016年12月27日，Cell在線刊登了一則撤稿聲明，這意味著2013年哈佛大學Douglas A. Melton課題組發表的一篇題為「Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic β Cell Proliferation」的重量級文章被正式撤銷（下圖）。

2013年的這篇文章聲稱該課題組發現一種名為betatrophin的新型激素能夠迅速增加小鼠體內胰島細胞的數量，據當時國外權威媒體報道（見下圖，新加坡《聯合早報》引美國哥倫比亞廣播公司網站報道），該項研究未來有可能幫助糖尿病患者擺脫持續注射胰島素的麻煩。

Douglas A. Melton何許人也？做幹細胞的同行可能比較了解他，Melton是哈佛大學幹細胞研究中心共同主任之一（Co-Director of Harvard Stem Cell Institute），該中心另一位Director是David Scadden教授（同時兼任麻省總醫院再生醫學中心主任）。

Douglas A. Melton

Melton今年64歲，1994年入選HHMI研究員至今，1995年當選為美國科學院和美國科學與藝術院院士，2007年和2009年他兩次進入《時代周刊》全球最有影響力的人物榜。Melton早前的經歷比較傳奇，1975年他從伊利諾伊大學厄巴納香檳分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)生物學專業本科畢業，然後他又去了劍橋大學花了兩年時間拿了一個科學哲學和科學史的文學學士學位。可能Melton當時在劍橋的時候對 John Gurdon（2012年與Shinya Yamanaka因在細胞核重新編程研究領域的傑出貢獻獲得諾貝爾生理或醫學獎）的研究比較感興趣，所以接下來花了兩年時間去了Gurdon實驗室，1979年獲得劍橋大學博士學位，學位論文題為「The expression of transfer RNA genes to other DNAs microinjected into Xenopus oocytes」（下圖1）。八卦一下，饒毅教授1991年去Melton實驗室做博後，博後期間饒老師獨立發表一篇single author的Gene & Dev論文（下圖2），論文致謝部分提到過Melton。

Melton早期的研究工作主要集中在體外轉錄研究，隨後漸漸轉移到轉移到研究爪蟾的發育生物學，從上世紀90年代中期開始他開始將研究重心轉移到研究胰腺的發育（因為，90年代初期，Melton的兒子患上了I型糖尿病，使得他開始運用幹細胞技術獲得胰島β細胞，希望將來能治癒這種疾病）。2001年，當時的布希政府削減了胚胎幹細胞的研究經費，而Melton當時利用私人捐贈的經費見了17個幹細胞系，然後無償的將這些細胞系提供給世界範圍內的研究人員。2008年Melton實驗室首次使用三個轉錄因子（Ngn3、Pdx1和Mafa）將小鼠成體胰腺分泌細胞重編程為完全成熟的胰島β細胞（Zhou, Q, et al，2016，Nature），這篇應該是轉分化領域的最具影響力的文章之一，當時iPS研究方興未艾，更多的研究人員當時可能在考慮如何將獲得的iPS細胞誘導成胰島β細胞而不是直接利用轉錄因子實行細胞的轉分化。2008年Melton實驗室還在Nature Biotechnology雜誌上發表過兩篇有關iPS細胞誘導的論文，其中一篇論文報道了在誘導iPS細胞的過程中加入DNA甲基轉移酶抑制劑和組蛋白去乙醯化酶抑制劑能將誘導效率提升100倍，另一篇是關於只使用Oct4和Sox2就能獲得人源iPS細胞。接下來Melton最具代表性的工作當屬2013年這篇如今被撤稿的Cell文章了，這篇文章如今谷歌學術顯示已被引用超過350次，當年Nature雜誌還發表專文評論推薦（下圖）。

Cell的這份撤稿聲明中提到，2014年10月23日出版的Cell雜誌上發表了一篇來自美國新澤西再生元製藥(Regeneron Pharmaceuticals)公司研究人員Viktoria Gusarova（一作兼通訊作者）的文章（下圖），直指Betatrophin（也稱為ANGPTL8）不能促進胰島β細胞的增殖，在該項研究中研究人員構建了ANGPTL8基因敲除的小鼠，結果發現只是促進了小鼠甘油三酯的降低，但是並沒有看到葡萄糖的穩態有任何異常。

值得注意的是，上述Cell文章發表的同一期雜誌上也刊登了來自Melton實驗室的回應文章，題為「Perspectives on the Activities of ANGPTL8/Betatrophin」（下圖），文章表示Melton自己的實驗室也構建了相同的ANGPTL8基因敲除小鼠，得到了與Viktoria Gusarova發表的Cell中相同的結論（「Our own follow-up experiments using an independent knockout of ANGPTL8 producedthe same result」），承認了此前13年的論文部分結論與目前得到的結論相矛盾，同時也表示Gusarova的文章確認了他們部分原創性的結論，論文的最後還提到他們將會在後續的研究中解決這些疑惑和矛盾之處。

而就在2016年7月13日，Melton還與貝勒醫學院的Jake A. Kushner課題組合作在Plos One雜誌上發表了題為「Resolving Discrepant Findings on ANGPTL8 in β-Cell Proliferation: A Collaborative Approach to Resolving the Betatrophin Controversy」的文章（下圖），文章結果充分表明ANGPTL8/Betatrophin能夠促進小鼠體內胰島β細胞增殖的結論是錯誤的（「Overall, the hypothesis that ANGPTL8 induces dramatic and specific β-cell proliferation can no longer be supported 」）。

另據STAT新聞報道，關於這次Cell撤稿事件Melton表示任何撤稿都是令人沮喪的並說道，「當科學家意見不一致的時候，需要共同努力推動領域向前發展」，隨後他又補充道，「科學的發展告訴我們它的道路是不平坦的」。

評論：論文發表在後撤稿在生命科學領域屢見不鮮，有主動撤稿的也有被動撤稿的。撤稿文章那麼多但是像Douglas A. Melton教授這樣在論文發表後沒多久就實事求是的回應質疑文章，並且還聯合其他單位的研究人員參與實驗重複最終坦誠的宣布被撤稿文章的結論是錯誤的，這樣的例子在圈內還是極少的。從13年Cell文章發表到如今文章撤稿，整個過程都是在學術範圍內嚴肅的行進的，這個撤稿並沒有影響Melton的學術聲譽，相反，同行們還非常認可他這種實事求是對科學負責任的精神，所以文章撤稿後整個圈內反響很好，都紛紛對Melton的這一做法表示讚賞，沒有半點指責或者談到學術造假上來。正如Melton在接受STAT新聞所說的那樣，「科學的發展告訴我們它的道路是不平坦的」，很多探索性的研究有些錯誤在所難免，這種錯誤只要積極的應對，都不會造成個人學術聲譽太大的影響，反而，如果一味視質疑為無物，固執已見，不重視同行的反饋意見，那麼時間一長反而處處被動。最後，衷心的希望Melton課題組未來能做出真正能改善目前糖尿病患者治療的相關研究，造福人類！

參考文獻：

1、Rao, Yi. "Conversion of a mesodermalizing molecule, the Xenopus Brachyury gene, into a neuralizing factor."Genes & Development(1994)

2、Zhou, Q., Brown, J., Kanarek, A., Rajagopal, J., & Melton, D. A. (2008).In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to bold beta-cells.Nature

3、Huangfu, Danwei, et al. "Induction of pluripotent stem cells by defined factors is greatly improved by small-molecule compounds."Nature biotechnology(2008)

4、Huangfu, Danwei, et al. "Induction of pluripotent stem cells from primary human fibroblasts with only Oct4 and Sox2."Nature biotechnology(2008)

5、Gusarova, Viktoria, et al. "ANGPTL8/betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion."Cell(2016)

6、Yi, Peng, Ji-Sun Park, and Douglas A. Melton. "Perspectives on the activities of ANGPTL8/betatrophin."Cell(2016)

7、Cox, Aaron R., et al. "Resolving Discrepant Findings on ANGPTL8 in β-Cell Proliferation: A Collaborative Approach to Resolving the Betatrophin Controversy."PLoS One(2016)

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