基因編輯助力攻克癌症，成功案例登上 Science 子刊

受到治療的患兒之一 Layla Richards 與其家人。圖片來源：路透社

2017年1月25日，一個英國醫生團隊於《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌發表研究稱（Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells），將來自於捐贈者的免疫細胞進行基因修飾後，應用於兩位白血病患兒的治療中，已取得成效。

撰文 Claire Maldarelli

翻譯 高雲浩

審校 LYW

這只是個很小範圍的研究，研究對象僅為兩名嬰兒，術後的觀察時間僅為16個月和18個月。從技術上來說，僅靠這段時間顯然不足以判斷治癒。通常來講，須對癌症患者進行至少幾年的術後觀察，才可判斷是否痊癒。不過此項研究的意義在於其將一項具有良好前景的新技術——CAR T 細胞療法與另一項相對較新的基因編輯技術 TALENS 整合起來，實現了對人體 DNA 中基因的直接操作。

在癌症醫學界， CAR T 細胞療法已被視為一種前景極佳的免疫療法（該療法主要利用人的免疫系統對抗自身癌灶），但這一療法在初步試驗階段還存在局限性。在它成為一項普遍的癌症治療手段之前，其存在的問題仍需得到解決。該領域的研究者認為，這之中的許多問題可藉助基因編輯技術來解決, 例如本研究中所使用的 TALENS 技術，以及被認為是迄今為止最簡便的 CRISPER 技術等。

CAR T 細胞治療為何物？

CAR T 指的是嵌合抗原受體 T 細胞，CAR T 細胞療法是一種尚未公開使用的癌症治療新方法，此方法目前在美國、英國和中國等國家正處在積極的臨床試驗階段。此種治療方法首先提取病人血液中部分 T 細胞（一部分特定的免疫細胞）。之後在實驗室將這部分T細胞進行基因改造，在其表面添加特殊的嵌合抗原受體 CAR。在細胞完成這一改造後，即將它們重新輸注回病人體內，從而利用攜帶新受體 CAR 的細胞尋找、粘附並殺死腫瘤細胞。

目前，美國的 CAR T 細胞療法正處於 II 期臨床試驗階段。包括諾華在內的幾家製藥公司均計劃最早在今年實現該療法的臨床應用。

基因編輯技術的幫助

這種新療法對白血病患者（尤其是對於嬰幼兒患者）有很好的療效。問題在於，正如該項技術的研究人員所言，必須對每一個病人定製一組 T 細胞，而此種方法耗時耗資。此外，要在身體狀況欠佳的白血病病人身上提取健康的 T 細胞，其實際操作可能性通常不高，甚至希望渺茫。

科學家運用基因編輯技術對抗癌症。製圖：Sam Ward

這時，就需要基因編輯技術的幫助了。研究者對捐贈者的 T 細胞一共進行了4項基因修改。其中兩項經 TALENS 技術修改，使T細胞具有通用性，即可適用於任何人而無發生排斥反應的風險。（排斥反應又名移植物抗宿主疾病，當外來細胞進入宿主機體時，引起機體免疫系統過度反應，最終可致機體死亡。）其他兩項基因修改則是添加特異性 T 細胞受體以尋找和攻擊癌灶。

研究的局限性

本研究中的兩名兒童（一名11月齡另一名18月齡）所患均為侵襲性白血病，並都曾接受諸如化療和幹細胞移植等其他治療方法。這兩名患兒在治療之後持續的無癌狀態也使人們對這項新型的治療方法看到了希望。然而正如之前所強調的，此研究只是小範圍研究。此外，據《麻省理工學院科技評論》（MIT Tech Review）報道，許多 CAR T 專家對該研究存疑，因為孩子還同時接受了其他治療（其中一名兒童在接受 CAR T 細胞治療之後立刻進行了幹細胞移植治療），所以通過該研究我們無法確認 CAR T 細胞治療是否為癌細胞消失的唯一原因。

費城兒童醫院的腫瘤免疫治療負責人斯蒂芬·格魯普（Stephan Grupp）對《麻省理工學院科技評論》表示，「該研究雖無十足證據能佐證其療效，但研究本身存在借鑒價值」，「如果此項治療的確有用那將會是一個重大進步，但到目前為止其治療療效還不能完全驗證。」

後續

即便如此，CAR T 細胞免疫療法與基因編輯技術的組合仍是個前景絕佳的研究領域。研究不僅能夠製造通用的供體 CAR T 細胞，還有望使治療本身更加有效。賓夕法尼亞大學的研究人員正在研究利用 CRISPR 基因編輯技術來敲除兩個檢查點抑制基因，從而使 CAR T 細胞的正常功能不被干擾。這項實驗將於今年進行，會是美國首個將 CRISPR 改造後的細胞用於治療患者的案例。2016年10月，中國華西醫院的研究團隊首次在一位肺癌患者身上進行了 CRISPR 基因編輯的 T 細胞治療試驗。

儘管如此，目前 CAR T 細胞療法仍處於早期階段，而採用 CRISPR/TALEN 基因編輯技術的方式來處理 CAR T 細胞則更為前沿。在此項技術正式應用於臨床治療前，研究者們目前仍有許多工作亟待完善，這需要更多的研究對象以及更多此類研究。

論文信息

題目Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells作者Waseem Qasim, Hong Zhan, Sujith Samarasinghe, Stuart Adams, Persis Amrolia, Sian Stafford, Katie Butler, Christine Rivat, Gary Wright, Kathy Somana, Sara Ghorashian, Danielle Pinner, Gul Ahsan, Kimberly Gilmour, Giovanna Lucchini, Sarah Inglott, William Mifsud, Robert Chiesa, Karl S. Peggs, Lucas Chan, Farzin Farzeneh, Adrian J. Thrasher, Ajay Vora, Martin Pule and Paul Veys

期刊Science Translational Medicine

發表時間25 Jan 2017

doi:10.1126/scitranslmed.aaj2013

摘要Autologous T cells engineered to express chimeric antigen receptor against the B cell antigen CD19 (CAR19) areachieving marked leukemic remissions in early-phase trials but can be difficult to manufacture, especially in infantsor heavily treated patients. We generated universal CAR19 (UCART19) T cells by lentiviral transduction of non–human leukocyte antigen–matched donor cells and simultaneous transcription activator-like effector nuclease(TALEN)–mediated gene editing of T cell receptor a chain and CD52 gene loci. Two infants with relapsed refractoryCD19+ B cell acute lymphoblastic leukemia received lymphodepleting chemotherapy and anti-CD52 serotherapy,followed by a single-dose infusion of UCART19 cells. Molecular remissions were achieved within 28 days in bothinfants, and UCART19 cells persisted until conditioning ahead of successful allogeneic stem cell transplantation.This bridge-to-transplantation strategy demonstrates the therapeutic potential of gene-editing technology.

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