癢！癢！癢！華人科學家首次發現小鼠撓痒痒也傳染

?3月7日，LIGO的聯合創始人羅納德·德雷弗（Ronald Drever，中）去世，享年85歲。LIGO在2015年9月捕獲引力波，2016年年初公之於眾，隨即引爆全球。如今德雷弗的離世，可能會讓諾貝爾物理學獎未來在授予這一領域時，留下遺憾。

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癢！癢！癢！華人科學家首次發現小鼠撓痒痒也傳染

一隻小鼠看到另外一隻小鼠撓癢，也會有抓騷的行為。Credit：於耀清、郝燕和Tyler Piccinni-Ash

撰文 | 陳曉雪

責編 | 李曉明

在日常生活中，看到別人在撓痒痒，甚至是讀到關於癢的文字，或者哼一段黃齡的《癢》，往往讓人情不自禁地撓起痒痒來。

這樣一種行為，其實是傳染性瘙癢，也就是說，癢是有傳染性的。

在人類以及猴子等一些高度社會化的動物群體中，癢的傳染性是普遍存在的，但嚙齒性動物是否存在這一情況，此前尚不清楚。

插圖：侯珂珂

最新的研究發現，癢的傳染性在小鼠身上也存在。

通過使用化學遺傳學和光遺傳學技術，研究人員發現，表現出傳染性瘙癢行為的小鼠，其大腦視交叉上核（SCN）區域的神經肽GRP（gastrin releasing peptide，胃泌素釋放肽）和其受體GRPR（gastrin releasing peptide receptor），對於傳遞癢覺的傳染性信息是必要和充分的：阻斷SCN中GRP的表達可消除傳染性瘙癢行為，但刺激該區域中GRP的表達，小鼠的模仿性撓癢行為又恢復了。

「我們第一次證明了癢的傳染性在小鼠身上也可以發生的，並且有一個固定的分子神經通路在決定這一傳染性行為。」領導這一研究的華盛頓大學癢覺研究中心主任陳宙峰說，「這些發現可能有助於我們理解控制傳染性社會行為的神經通路。」

2017年3月10日，國際學術期刊《科學》（Science）在線發表了這一研究結果。

設計精巧的實驗

「這是一個設計非常精巧的行為、分子和神經生理學研究，證實了小鼠也存在傳染性瘙癢，以及它的源頭在視交叉上核。」美國邁阿密大學醫院皮膚學教授Gil Yosipovitch說。此前，Yosipovitch和同事證實作為靈長類的人類存在傳染性瘙癢。

「陳宙峰博士的團隊開發了一種新穎的行為範式去激發小鼠的傳染性瘙癢。」美國約翰霍普金斯大學神經生物學教授董欣中也評價說。董欣中主要從事疼痛相關神經細胞的分子與遺傳機制研究，並在2012年證實了一種瘙癢特異性的神經細胞存在。

「他們利用化學遺傳學和光遺傳學對視交叉上核迴路進行了精確的操縱。例如使用患有慢性瘙癢症的小鼠作為示範者，並用野生的小鼠（naive mice，指與慢性瘙癢症小鼠沒有接觸的小鼠）作為觀察者，小鼠看到瘙癢後的反應能夠被很好地描繪出來，顯示出「看與搔抓」的相關性，這點很聰明。」董欣中說。

為了檢驗小鼠身上是否會發生傳染性瘙癢，研究人員將一個籠子里沒有與慢性瘙癢症小鼠接觸過的小鼠放在另外一個籠子里的患慢性瘙癢症小鼠的旁邊，並記錄小鼠看到患慢性瘙癢症小鼠抓癢併產生搔抓行為的頻次。同時，沒有過度搔抓行為的小鼠作為對照組。

研究人員發現，兩組小鼠看到被觀察小鼠的次數相似，但在患有慢性瘙癢症小鼠旁邊的小鼠顯著增加搔抓自己的頻率。

」鼠目寸光」。一般認為，小鼠等嚙齒類動物的視覺能力較差，主要靠觸覺和嗅覺來探索周圍的環境。比如，小鼠主要靠鬍鬚探索方向，靠氣味分辨雌雄。

為了驗證到底是視覺，還是聽覺和嗅覺驅動了小鼠的傳染性搔抓，研究人員還做了另外一個實驗，他們把小鼠放在一個瓶子里觀看其他小鼠搔抓的視頻。有趣的是，觀看了其它小鼠搔抓視頻的小鼠也出現了顯著的模仿性搔抓行為。

「我們把錄像的聲音給關掉，沒有任何聲音，錄像里的小鼠也不會發出什麼氣味，這個結果說明它不需要任何來自聽覺、嗅覺相關的信息，只要視覺本身就可以引起它抓癢。」陳宙峰說。

「小鼠不僅能看活的小鼠，錄像放的小鼠它也能看，而且它也能看到小鼠在那裡抓，就說明小鼠實際上視覺能力比我們想像的要強很多。」陳宙峰說。

在後面的實驗中，研究人員發現，小鼠出現傳染性瘙癢時，其腦部有幾個區域內的神經活動顯著增加，它們在自發性瘙癢時則不會有神經活動的增加，其中最明顯的是一個被稱作視交叉上核的區域。

視交叉上核是位於下丘腦的一個中樞結構，是哺乳動物晝夜節律調節系統重要的起搏器。「人天亮了就起床，天黑了就睡覺，這個就是由視交叉上核控制的。」陳宙峰說。而陳宙峰和同事發現視交叉上核在小鼠傳染性瘙癢中也發揮著重要作用，可以說是一個意外的發現。

接下來，研究人員發現把視交叉上核裡面胃泌素釋放肽去掉，小鼠再看到其他小鼠抓癢就不會出現傳染性瘙癢行為；當研究人員把胃泌素釋放肽注射到小鼠的視交叉上核中，即使小鼠沒有直接看到其他小鼠瘙癢，也會誘發瘙癢行為。

「這就說明傳染性的癢有一個固定的神經通路，只要激活這個神經通路的任何一部分，動物就會做抓癢的動作。這是動物的天生的本能行為。」陳宙峰說。

胃泌素釋放肽是一種很小的生物活性多肽，廣泛分布於哺乳動物的神經系統、胃腸道和呼吸道中。在癢覺先前的研究中，科學家已經發現，哺乳動物的背根神經元和脊髓里的胃泌素釋放肽結合到其受體GRPR後，就可以激活GRPR來傳遞癢覺信息。最早揭示這一點的，就是陳宙峰和其同事，他們在2007年最早報道了第一個專門傳遞「癢覺」的多肽GRP和它的受體GRPR，它們傳遞源自皮膚，到背根神經節，再到脊髓和大腦的癢信號。

「當時我們發現這個癢基因（GRPR），沒想到它在視交叉上核里，一個很重要的功能也是癢基因。」陳宙峰說。

意外的發現

「我們不小心把正常野生型小鼠和一個慢性癢的小鼠放在一塊養了，這其實是一個意外。」

兩年多前，在陳宙峰實驗室的一次組會上，一個研究生報告了他的結果後，陳宙峰發現：野生型的小鼠和慢性癢的小鼠放在一塊時，怎麼抓癢那麼多？

「我當時想這可能說明小鼠之間癢是會傳導的，」陳宙峰說。「最開始大家都覺得這不可思議，所以想研究看看。」

然後，實驗人員就把抓癢很多、有慢性癢的小鼠放在一個籠子里，放一個正常小鼠在旁邊的籠子里，記錄這隻小鼠的行為。

最終，研究的結果證實了他們的猜測。「有時候大家覺得不可能的事情其實很簡單，試一下就行了。」

當然，實驗的思路看似簡單，但並不好做。

論文的其他四位作者：從左到右為劉雪婷，郝燕，Devin Barry， 於耀清。

「這個實驗做了很久，因為要找到小鼠不斷在那裡抓癢的，也不是很好找。而小鼠剛好看到另外一個小鼠抓癢的機會也是很小的。」陳宙峰說。

他們甚至不知道小鼠是不是在看。 小鼠到處亂轉，平均一個小時，小鼠能夠朝一個特定方向看的機會大概是20次左右。但挑戰在於，「剛好那個方向又碰到另外一個小鼠抓癢的機會是不是很小呢？它有時候看到一個小鼠，那個小鼠剛好不在抓，這不就miss（丟）掉一個機會嗎？」陳宙峰的實驗團隊摸索了許久。

為了解決這一問題，陳宙峰團隊拍了很多錄像，專門有一個人統計小鼠看和抓癢的數據，終於發現了一個規律，「好幾次小鼠看到另外一隻小鼠抓癢了，它回頭自己也抓，而且這個距離有時候相當遠，從一個飼養籠到另外一個飼養籠的另外一角它看到都能抓，說明那個小鼠還真是能看到對我們來說還是相當遠的地方，這也是非常意外的發現」，陳宙峰說。

討論：撓痒痒的社會意義

「雖然人類傳染性瘙癢行為的神經基礎已經得到報道，但是Yu（指於耀清，該研究的第一作者）和他的同事完成的這項研究提出了令人興奮的新證據：小鼠中也存在社會傳染性瘙癢，而且視交叉上核似乎深度參與到了瘙癢的視覺傳遞。」英國赫爾大學（University of Hull）心理學系高級講師Henning Holle博士說。Holle和同事曾在2012年報道了為什麼撓癢有社會傳染性，並認為測量負面情緒傾向的神經質和傳染的撓癢行為存在積極關聯。

他對看到搔抓行為這樣一個具體的、豐富的視覺刺激是如何能夠特定地調節視交叉上核區域神經元的活動很感興趣。「這一問題目前還不清楚。」Holle說。

「儘管小鼠的數據看起來很可靠，但是小鼠模型能否適用於人類的傳染性瘙癢仍然是存在疑問的。」Yosipovitch博士說。

陳宙峰則認為，小鼠的傳染性瘙癢是有一個固定的神經通路，說明它的整個通路、分子機制可能都是保守的。「比如說GRP多肽是一個致癢的蛋白，如果比較它的順序的話，在人、猴子和小鼠裡面都是差不多的，在最重要的關鍵部位就是一兩個氨基酸不一樣。因為抓癢是最本能的動物行為，如果小鼠身上有的行為，人身上很可能也有。人如果不會有意識地控制自己的行為，可能就會像動物一樣， 表現出一些動物本能。 比如群體事件中經常發生的打砸搶行為，就是一種盲從的社會傳染性行為。」

在以往的研究中，癢覺和痛覺經常會被放在一起比較。陳宙峰也曾在一篇科普文章中寫道，一些臨床觀察也支持癢和痛的傳遞用同樣的神經迴路的觀點。

那麼，觀察的小鼠如何將示範小鼠的掻抓行為理解為癢還是痛？董欣中博士認為，有必要做一組對照實驗，來觀察示範小鼠的疼痛行為能否激發觀察小鼠視交叉上核區域相同的神經元活動和搔抓行為？

「這是一個很重要的問題，因為痛和癢相互關聯，而且作者認為傳染性瘙癢不是一種共情（empathy）的表現，而Jeff Mogil（加拿大麥吉爾大學神經系統科學家，對疼痛遺傳學的研究做出諸多貢獻）的實驗室則報道了痛覺的共情。」董欣中說。

「如果像作者們所宣稱的一樣，傳染性瘙癢不是共情（與疼痛不同），為什麼我們需要傳染性瘙癢？正如作者所說，找到視交叉上核癢覺通路的下游靶標（target）將有助於我們理解傳染性瘙癢的意義和目的。」董欣中說。

陳宙峰對此解釋說：「小鼠里對疼痛的共情，只發生在一塊飼養籠里同一胎生下來的同類小鼠中。而傳染性瘙癢，看視頻就可以發生。」

針對為什麼動物會有傳染性行為的問題，陳宙峰提供了一個猜想。」撓癢對動物提供保護性作用。設想如果野外一些動物都突然開始撓癢的話，說明那個地方有可能有很多蚊子之類的。這時這些動物就可能發出一個信號給其他動物，你們最好趕快也抓癢吧。這樣動物從小就沒有必要凡事都去嘗試學著做的必要。社會傳染性行為的普遍存在，應該有一個前提：凡是大家都做的事情，應該是好事。跟著做沒錯。這是個動物適者生存的本能行為，換句話說，你如果不跟風的話，就有被淘汰掉的危險」 。

參考文獻

Yu YQ, Barry DM, Hao Y, Liu XT, Chen ZF. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science, 2017 DOI: 10.1126/science.aak9748

製版編輯：李 赫丨

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