基因組學研究追溯人類遷移歷史 上

尼安德特人遇到現代人，來源：Neanderthal Museum

圖片來自drzmd.com

編者按：

在過去十年，科學家對人類基因組數據的分析，正在重塑我們對人類演化歷史及遺傳適應的理解。2017年1月19日，來自美國、英國、丹麥和瑞典的六位學者在《自然》（Nature）發文，介紹了現代人及古人基因組測序分析為人類演化研究帶來的一系列重大突破。

《知識分子》獲《自然》與作者授權編譯全文，介紹給關注人類命運與歷史的中文讀者。文章分兩部分，今天刊登第一部分，下周將介紹歐洲、亞洲、美洲與大洋洲人類的遷移史。

撰文 | Rasmus Nielsen, Joshua M. Akey, Mattias Jakobsson, Jonathan K. Pritchard, Sarah Tishkoff, Eske Willerslev

編譯 | 汪鴻儒

審校 | 程莉

責編 | 陳曉雪

過去，我們主要依賴考古學和古生物學的數據，去理解現代人類，即我們的祖先，出現和擴散過程中的關鍵事件。然而，僅通過這些數據，我們難以確定不同人群之間的遺傳關係。另外，考古學研究雖成功闡釋了文明的傳播，卻難以回答：文明的傳播，到底是由於人群遷移還是僅僅思想的傳播造成的？現在，通過對現代人以及古人基因組數據的研究這一全新視角，我們可以直接確定不同人群的系譜關係、遷移路徑以及基因混合的情況。

20世紀80年代，DNA數據的出現，使得我們可以用大量分子遺傳數據對不同人類起源理論進行直接的檢驗。線粒體DNA和其它簡單分子標記的研究，為我們帶來了許多關於人類演化的新洞見。最重要的是，這些研究使得「走出非洲」假說被廣泛接納，該假說認為所有的現代人類起源於非洲並由此向外擴張。而與之相對的一個假說，「多地區獨立起源」假說，則被廣為證偽——這一假說認為現代人類是在世界多個地區獨立演化而來的，伴隨有不同人群之間的基因交流。

研究發現，人類線粒體DNA譜系的根部在非洲，這一結果和「走出非洲」的模型是吻合的。然而，線粒體DNA不能重組，由母親直接遺傳給後代，因此只能作為一個反映母系遺傳的標記。僅僅通過一個遺傳標記去推斷遺傳系譜，有可能並不代表整個基因組的情況，從而難以真實反映人類演化歷史。為了更加嚴格地去檢驗複雜的人類演化模型，結合核基因組的分析是必需的。20世紀80年代到21世紀初期的大量基於線粒體標記（或者Y染色體）的研究，仍然留下了許多人類演化的未解之謎。例如，現代人類和和其它人種之間是否有過基因交流？關於美洲原住民的來源，也存在著激烈的爭論。文明的演進，例如農業出現和傳播的過程中，人群遷徙和思想傳播的作用哪個更重要？對歐洲及世界其他地區的農業文明來說，這一問題仍不清楚。

圖1：人類演化基因組學研究的重要里程碑。許多採用基因組數據的研究為人類演化歷史貢獻了重要的新見解。

在過去的十年里，基因組測序以及古DNA抽取富集方法上的巨大技術進步，使得最終破解這些未解之謎成為可能（圖1）。技術的進步使得研究者能夠從人骨殘骸中提取並測序幾萬年前古人甚至其他人種的基因組。通過囊括廣泛歷史時期以及不同地理位置的樣品，為基因組測序研究加入時間和空間的維度，這些工作為人類演化研究提供了全新的視角。

本文將綜述人類基因組測序所帶來的關於人類演化的大量重要發現。有些情況下，對新基因組數據的分析，進一步支持了之前基於考古學和古生物學的主流理論；在另一些情況下，則帶來全新的發現，而這些發現，是僅憑之前數據完全無法想像的。

源起非洲

圖2：人類演化歷史簡化模型。圖中包括已確認（實線）和暫定（虛線）的不同人群之間的遺傳混雜事件。這個模型也展示了大洋洲人群中潛在的小比例的從早期走出非洲遷移人群中獲得的遺傳成分（藍綠色）。古DNA研究能夠為人群歷史提供高精度的認知，也揭示了現今的歐洲人包含三個祖先人群的遺傳混雜。

現代人類的最早化石證據來自於衣索比亞，可追溯至15-19萬年前。非洲之外，已報道的現代人類化石證據有來自於10萬年前的中東，和8萬年前的中國南部。其他人種，如尼安德特人，最早可追溯到40萬年前，他們曾遍布歐亞大陸，卻在大約4萬年前，從化石記錄中消失了（圖2）。

初步的基因組多樣性研究表明，非洲人在所有的現代人群中有著最高的多樣性，並且有著廣泛的群體分化，這個結果與人類線粒體DNA譜系根部在非洲的結果相吻合。一份基於3000個非洲人樣本的全基因組分子標記的研究，在非洲鑒定出了14個祖先人群。這一人群劃分結果，和非洲的地理、文化以及語言有著廣泛的相關性。

圖3：基因組學研究推測的人類全球遷移圖。有些遷移路線仍在爭論之中。例如，關於殖民美洲的遷移路徑仍有一些不確定性。基因組數據確定遷移路線，在解析度上有著局限， 因為初步遷移之後的進一步遷移，可以使得本來可通過基因組數據分辨的地理趨勢變得模糊。仍有爭議的遷移路徑用虛線表示。

其它基於更多分子標記的研究也在很大程度上支持這些觀點。這些以及更多的研究發現表明，非洲人群在其演化歷史上保留了巨大而細分的結構，而且全球人群內部最深的遺傳分化（Deepest split）來自於撒哈拉以南的非洲人群（譯者註：最深遺傳分化，說明兩群人之間的分化時間非常久遠。如果把地球上的人群兩兩配對，看分化的時間，如果有一對，他們的分化時間最久遠，那麼他們之間的遺傳分化最深）。有證據顯示，這一地區既有古老的、也有新近的人群遷徙事件，伴隨著遷徙，發生了大量的遺傳混合。在基因組層面，對非洲人影響最大的遷徙事件，發生在約4000年前，說班圖語（Bantu-language）的人群從奈及利亞和喀麥隆高地，遷徙到撒哈拉以南非洲的大部分地區。他們隨後和狩獵—採集的土著人群有著廣泛的遺傳混合，甚至有可能替代了這些土著人。其他重要的遷徙事件包括，約7000年前，由畜牧農民組成的游牧人群從南蘇丹遷移到非洲的東部和中部；還有約5000年前，農牧人群（他們既畜牧又耕作）從衣索比亞遷徙到坦尚尼亞（圖2和圖3）。

基於全基因組測序的分析發現，說「咔噠語」（click-language）的桑人（San）人群內部包含了全球人群中最深的遺傳分化，且這種分化估計發生在11-16萬年前左右（圖2）。然而，單親遺傳的遺傳標記（線粒體DNA或者Y染色體分子標記）和語言學的研究揭示，說「咔噠語言」的採獵人群最初的分布可能更加廣泛，而如今除了在非洲南部，在其它的區域桑人都被取代了。又或者，他們可能起源於東非，在過去的5萬年里，遷徙到了南非。其他說「咔噠語言」的狩獵採集人群，包括現在居住在東非的坦尚尼亞的哈扎人（Hadza）和桑達韋人（Sandawe），與非洲南部的桑人實際上在基因組上親緣關係較遠。

由於非洲熱帶地區化石和考古數據的缺乏，我們仍無法得知，現代人類在非洲準確的起源地點。無論如何，現代人類在非洲的多區域起源，也就是說，現代人的特徵在非洲多個地區以分散的方式分別演化而來，然後又通過基因交流被聯到一起，仍然是有可能的，特別是在這個大陸上，有著大量的人群遷徙和混合的機會。事實上，有證據顯示，現代人類曾經和古人類在非洲有過遺傳混合。想要對1萬年前的非洲人基因組進行鑒定，非常具有挑戰，因為非洲地區的環境，包括局部氣候條件，對於遺傳物質的保存不利，因此非洲一萬年前的人樣本中很難提取出DNA。不過，對非洲地區不同地理環境下的現代狩獵—採集人群全基因組測序數據分析顯示，他們的基因組中，有著古人類基因滲入（通過交配交換遺傳物質）的跡象，部分研究推測這些古人類和現代人類分化的時間遠至120到130萬年前，而另外的研究則認為分化時間近達35000年前。因此，非洲現代人群基因組中，是否存在著古人類的基因滲入還有著爭議，很多正在進行的研究就是要準備解決這個問題。

走出非洲

作為一個引人注目的事件，現代人類從非洲起源並擴散到全世界（圖2），在所有非洲以外的現代人遺傳變異中都留下了很強的信號，包括較低的多樣性和更強的連鎖不平衡（譯者註：連鎖不平衡，linkage disequilibrium，表示兩個分子標記之間的連鎖狀態，隨著時間推移，充分的重組會打破這種不平衡，趨向連鎖平衡。在當前語境下，人群內部較強的連鎖不平衡狀態，暗示著該人群有著較近的共同祖先）。然而，「走出非洲」的次數、準確的起源位置、遷移的路徑以及具體時間仍然很模糊。例如，有證據分別支持現代人類起源於非洲的東部，中部或者南部；單次或者多次走出非洲；遷移擴散路徑為自北向南；擴散發生時間的估計也在5-10萬年前的範圍。

最近，三份由哈佛大學、哥本哈根大學和愛沙尼亞生物中心分別領銜，世界範圍內一百餘家科研單位參與的研究，收集了全球地理分布多樣的270個地點的個體樣本，產生了全新的、高質量全基因組測序數據，這些數據的分析結果也指向單次「走出非洲」的模型。在這次擴散中，所有非洲以外的現代人由同一撥走出非洲的人群分出，同時，可能有少量來自於更早走出非洲並進入大洋洲的那一撥現代人的的遺傳貢獻（譯者註：支持現代人群來源以單次「走出非洲」為主，同時暗示多次「走出非洲」，但對現代人的遺傳貢獻極小，難以確證；多次「走出非洲」的結論本身在三份研究中也有著爭議。）。此外，離開非洲之後，現代人隨即分成了兩撥。一撥人最終留在澳大利亞和新幾內亞，而另一撥成為了現代歐亞人的祖先。然而，這些走出非洲的人群，早期分化過程中具體的遷移路徑仍然是一個充滿爭議的話題，需要更多的研究。

遭遇尼安德特人

基於基因組的證據表明，非洲以外當代人的祖先曾經遭遇過尼安德特人，並且與之混血。到目前為止，科學家們研究過的全球除非洲以外的個體都含有大約2%的尼安德特人的基因組序列，這說明他們之間的混血主要發生在現代人類剛走出非洲之後不久，這個結果也和單次走出非洲的模型是一致的（圖2）。基於連鎖不平衡的模式，科學家估計混血發生在大約5-6.5萬年前，而現代人類祖先與尼安德特人混血的時間也可為「走出非洲」的時間估計設定下限（譯者註：「走出非洲」的時間應早於與尼安德特人混血的時間）。

對留存在現代人的基因組中尼安德特人血統成分進一步的估計分析，則指向更為複雜的尼安德特人和現代人類互動的歷史。具體說來，東亞人比歐洲人多出20%的尼安德特人基因組序列。這個結果，一方面可能反映了自然選擇的結果；另一方面，可解釋為東亞人祖先在和歐洲人分開之後，與尼安德特人有著進一步的混血（圖2）；又或者，歐洲人與含尼安德特人成分較少的其他人群混血，導致了尼安德特人血統的稀釋。

一個非常有趣的研究結果是，對4萬年前羅馬尼亞人的單核苷酸多態性基因分型研究證實，尼安德特人對現代人類的基因滲入在歐亞大陸的多個區域發生過多次。來自芝加哥大學的最新研究揭示，尼安德特人和現代人類之間有著比想像更為複雜的混血歷史。值得注意的是，我們對遺傳混合模型的理解仍然是動態的，更為複雜的種群歷史模型也能解釋目前觀察到的結果。

遭遇丹尼索瓦人

當第一個現代人類出現在歐亞大陸的時候，和尼安德特人一樣，至少還有另外一種古人類——神秘的丹尼索瓦人——居住在這片大陸。我們對丹尼索瓦人的形態和地理分布知之甚少，因為我們是通過從一個指骨和三顆牙齒中測出的基因組序列了解到他們的存在的，這些指骨和牙齒髮掘於西伯利亞的丹尼索瓦山洞。丹尼索瓦人和尼安德特人的聯繫最為緊密，他們之間的遺傳分化相當於現代人類不同群體之間最深的遺傳分化，分化時間可追溯至20-40萬年前。丹尼索瓦人有許多獨特的地方，例如，他們有著來自於和早期人類（很可能是直立人）相關的遺傳物質（通過遺傳混血獲得）（圖2）。可以說，丹尼索瓦人佔據（甚至可能超過）了古人類在歐亞大陸分布的東端和南端，而尼安德特人分布在西端。

和尼安德特人類似的是，丹尼索瓦人與現代人類有過雜交。部分人群，包括大洋洲的美拉尼西亞人（Melanesians），其基因組的3-6%序列可能來自丹尼索瓦人（圖2）。東南亞大陸人群0.1-0.3%的遺傳物質也可追溯到丹尼索瓦人。尼安德特人和丹尼索瓦人的基因滲入（introgression）很可能都受到了遺傳選擇的清除。人類所受的選擇似乎大多是針對滲入的DNA，因為在基因組功能區域，滲入的DNA相對缺乏（編者註：基因組功能區域，很可能有一些功能重要的基因。但是在這些區域，尼安德特人或丹尼索瓦人的序列缺乏，暗示現代人的在這些區域的序列更加有利，因而被自然選擇保留；反之，則被選擇所清除）。此外，通過對現代人群基因組的分析，研究者鑒定出了大片的缺乏尼安德特人和丹尼索瓦人序列的基因組區域，這一結果，與有害序列快速清除的推測是一致的。然而，有一些DNA滲入可能幫助人類適應局部的環境，例如藏族人對高海拔的適應。

對第一個可靠的古人類基因組的研究，科學家檢測到了兩個非常明確的古人類與現代人類混血的事件。自那以後，我們漸漸了解到，這類事件比之前檢測到的更加常見，不同現代人類和古人類人群之間的混血時有發生（圖2）。丹尼索瓦人對美拉尼西亞人和澳大利亞原住民的基因滲入，是發生在澳大拉西亞（Australasia）還是亞洲，目前仍不清楚，因為澳大拉西亞人祖先曾橫跨這些區域遷徙。如果發生在亞洲，那麼今天的亞洲人祖先就可能是在後來遷徙事件中才抵達亞洲的。與之相關的謎題，如東亞人中的丹尼索瓦人成分和對澳大拉西亞人中的丹尼索瓦人成分，是否為同一次混合的結果也是未知的。

作者介紹：

Rasmus Nielsen, 美國加州大學伯克利分校計算生物學教授

Joshua M. Akey，美國華盛頓大學基因組學系教授

Mattias Jakobsson, 瑞典烏普薩拉大學有機生物學系教授

Jonathan K. Pritchard，美國斯坦福大學遺傳學系與生物學系教授、霍華德?休斯研究員

Sarah Tishkoff，美國賓夕法尼亞大學遺傳學系與生物學系教授

Eske Willerslev，丹麥哥本哈根大學地質遺傳學中心主任，英國劍橋大學動物學系講席教授，英國威康信託基金會桑格研究所副研究員

編譯：汪鴻儒，遺傳學博士，中科院古脊椎動物與古人類研究所古DNA實驗室博士後

審校：王傳超, 人類學博士, 美國哈佛大學醫學院遺傳學系、德國馬普人類歷史科學研究所博士後

原文標題「Tracing the peopling of the world through genomics」，2017年1月19日發表於《自然》（Nature）雜誌。《知識分子》獲作者與《自然》授權編譯。

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