如何打破肝癌治療的魔咒？

「梁軍 徐蔚然?中國肝癌如何打破魔咒,[494].醫師報,2017-3-23(19)」

眾所周知，我國是世界範圍內的肝癌大國。每年全球新發的肝癌患者中，中國約佔57%。而全球因肝癌而死亡患者中，有45%~50%來自中國。中國的肝癌發病率和死亡率分列我國所有惡性腫瘤的第5位和第2位。

肝癌是一類具有典型「地域特色」的惡性腫瘤。在歐美國家，肝癌主要是由丙型肝炎病毒感染和代謝性肝病等因素引起。在我國，肝癌的主要病因則是乙型肝炎病毒感染，酒精和黃曲霉等生物因素也是常見的致病原因。此外，我國肝癌的篩查手段落後，普及率低。導致我國肝癌患者有著發病年齡小、乙肝病毒感染者居多及分期晚等特點。

因此，原發性肝癌的抗病毒治療及晚期肝癌的系統化療在我國有著重要的臨床意義。未來，隨著多學科治療、免疫治療等一些新概念的融入，越來越多的治療方案將不斷湧現。新時期下的肝癌治療需要做好對基礎肝病和肝臟腫瘤的充分評估，採取多學科合作、多種方法綜合的規範化治療。

遵循指南用藥 規範化全程管理

一項隨訪11年的前瞻性隊列研究表明，HBV DNA濃度＞104/mL是30歲以上人群出現肝癌的獨立預測指標。

對於已經診斷肝癌的乙肝患者，抗病毒治療能夠控制肝炎活動，防止進一步肝損害和肝衰竭的發生。同時可以改善患者的肝功能和全身情況，抑制腫瘤的進展、減少複發並改善預後。

中國慢性乙型肝炎防治指南明確指出：對於HBsAg陽性和（或） HBV DNA陽性的肝癌及肝硬化患者均應該開始抗病毒治療。在干擾素及核苷類似物這兩類抗病毒方案的具體選擇方面，則應該遵循指南選擇用藥，並實施規範化全程管理。

在我國約有1000萬丙肝患者，居世界首位，且呈逐年遞增態勢。每年有約有1%~4%的丙肝肝硬化患者進展成為肝癌。近年來湧現出劃時代的丙型肝炎直接作用抗病毒藥物具有廣闊的應用前景。但目前其價格高昂，還有待普及。

如履薄冰 破冰前行

肝癌起病隱匿，早期癥狀不明顯或者無癥狀，且進展迅速，加之我國對於肝癌的篩查尚未規範開展，確診時大多數患者已經達到局部晚期或發生遠處轉移，失去了手術機會。常規的進展期肝癌的局部治療方法如射頻消融治療（RFA）、肝動脈介入治療（TACE）等局部有創治療手段雖然可達到一定的局部緩解率，但對於存在遠處轉移、一般情況較差難以耐受的患者並不適用。

放療作為另一種常用的局部治療手段，亦可獲得一定的局部緩解率，但對於總生存的提高有限。通過口服、肌肉或靜脈途徑給葯的全身化療可以帶來較好的客觀療效及生存獲益，多年來一直是晚期肝癌的首選治療手段。但同時，傳統化療不良反應明顯、有效率低的缺點令其飽受詬病。

直至2010年，由秦叔逵教授牽頭的EACH研究結果提示：與對照組相比，FOLFOX4降低了死亡風險達21.5%。證實FOLFOX4方案系統化療可給患者帶來顯著生存獲益。隨即，一系列的臨床試驗及回顧研究相繼展開，以奧沙利鉑為基礎的化療方案在晚期肝癌的系統化療領域取得巨大突破。

近年，新興的靶向治療逐漸在非小細胞肺癌、腎癌、慢性粒細胞白血病、黑色素瘤甚至胃腸道腫瘤中大放異彩。靶向藥物具有不良反應小、有效率高、給藥方式便捷等優點，人們開始期待在肝癌中，越來越多的靶向治療藥物能夠湧現，推動晚期肝癌的治療革命。關於肝癌靶向藥物的研究一直沒有停止，而這數十年的研究結果卻事與願違。無論是一線還是二線治療，多種靶向藥物的臨床試驗紛紛宣告失敗，這導致肝癌的靶向治療進步甚微。迄今為止，獲得批准治療晚期肝細胞癌的分子靶向藥物寥寥無幾。

多項靶向藥物研究折戟沉沙

SHARP研究表明，索拉非尼組可獲得3個月的生存獲益，這些結果確定了索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的臨床地位。但在隨後的Ⅲ期臨床研究中，同為多靶點抑制劑的舒尼替尼卻沒有表現出超越索拉非尼的療效，並因為不良反應過重而宣告失敗。

表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑厄洛替尼在晚期肝癌的治療中同樣折戟沉沙。Ⅱ期臨床研究中，厄洛替尼與索拉非尼聯合使用提示可能為晚期肝癌患者帶來更好的生存獲益，該研究一度帶來破冰的曙光。但Ⅲ期臨床研究中，聯合用藥組並未出現明顯的協同作用，總生存亦未顯著提高。

VEGFR2的單克隆抗體雷莫蘆單抗及mTOR通路抑制劑依維莫司，將研究目標瞄準晚期肝癌的二線治療，但結果同樣令人沮喪，肝細胞癌患者接受雷莫蘆單抗或依維莫司二線治療並沒有顯著提高總生存期。

驅動基因指導靶向治療

在肝癌靶向治療面臨的混沌長夜中，究竟何種藥物有望帶領我們走出迷霧，實現生存獲益？肝癌靶向治療今後的道路又在何方？

我們在近幾年非小細胞肺癌（NSCLC）的進步中不難得到啟發，腫瘤的發生髮展有其特定的「驅動基因」，靶向治療是基於特定的驅動基因突變而採取的個體化治療，屬精準治療範疇。肝癌同樣有著自己獨特的驅動基因，國外研究證實，EGFR、BRAF、PIK3CA、KRAS等其他瘤種常見的基因突變較少見於肝癌。這或許是上述臨床試驗失敗的原因。

經典抑癌基因P53突變及CTNNB1突變存在於半數以上的肝癌患者。JAK/STAT通路也在肝癌細胞的增殖過程中發揮了重大作用。國外相關靶向藥物的Ⅰ/Ⅱ臨床研究已經開展，目前呈現出讓人鼓舞的結果。此外，MET 是肝細胞生長因子的受體，二者結合後可激活Ras、PI3K等多條通路，誘導腫瘤生長。一項有關小分子CMET抑制劑Tivantinib的Ⅲ期研究結果令人振奮，在MET高表達的人群中，Tivantinib相比對照組可獲得7.2個月的生存獲益。同時，最新研究發現MAPK通路的激活可能會導致索拉非尼的耐葯，MEK抑制劑與索拉非尼的聯合使用可作為未來的嘗試方向。

近年來研究火熱的免疫檢查點抑制劑PD-L1、PD-1、CTLA-4抑制劑可介導大量T細胞激活，有望用於肝癌治療。但我國是肝炎大國，由於免疫系統過度激活而導致的重症肝炎需要在今後的研究中予以警惕。

肝癌的靶向治療研究任重而道遠，隨著基礎醫學與臨床醫學聯繫的不斷緊密，現代的臨床試驗已經逐漸由傳統循證醫學「逐一論證」的研究思路，轉變為由基礎到臨床轉化的「按圖索驥」的新型研究模式。期待今後的臨床研究能夠早日打破肝癌靶向治療的瓶頸，為患者帶來更大的生存獲益。

《醫師報》3月23日14版

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編輯、排版：《醫師報》張璐

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