淺談生物製劑在類風濕關節炎及脊柱關節炎/強直性脊柱炎的應用

作者：卓正內科余金泉

撰文原因——患者需求，拋磚引玉

很多類風濕關節炎及脊柱關節炎/強直性脊柱炎的患者諮詢生物製劑的應用，其實這也是一個比較難的話題，對生物製劑的應用指征，尤其關於強直性脊柱炎傳統改善病情抗風濕藥物(csDMARD)使用應該應用，目前風濕免疫學界也尚存爭議。本文同樣本著拋磚引玉的原則，基於指南及uptodate臨床顧問的資料，與大家討論。

什麼是生物製劑？

生物製劑也稱生物反應調節劑，是一種基因工程藥物——通過基因工程技術獲得具有治療作用的蛋白質，抑制免疫系統中引起或加重炎症的特定成分（如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、T淋巴細胞和B淋巴細胞的表面分子），從而減輕炎症、防止關節破壞。在風濕免疫科，我們也稱為生物緩解病情抗風濕藥物（bDMARD）。

對於類風濕關節炎及脊柱關節炎/強直性脊柱炎患者而言，生物製劑應該不是一個陌生的名詞。如果說「生物製劑」覺得一臉懵，那老百姓經常說的治療類風濕關節炎、脊柱關節炎/強直性脊柱炎「很貴但是效果比較好的那種針」總知道了吧？

目前臨床類風濕關節炎可以選擇的生物製劑包括抗腫瘤壞死因子（TNF-a）抑制劑和白介素6受體（IL-6）拮抗劑。而脊柱關節炎/強直性脊柱炎主要應用的是TNF-a抑制劑。近期國內剛上市的JAK抑制劑（托法替布）屬於靶向合成緩解病情抗風濕藥物（tsDMARD），不在今天討論範疇，詳可查閱詳解在中國上市的第一個類風濕關節炎口服標靶葯！

國內目前臨床常用的生物製劑（bDMARD）

TNF-a抑制劑包括：

阿達木單抗（修美樂）、英夫利西單抗（類克）、依那西普（恩利）、

重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普、強克）。

IL-6拮抗劑主要是托珠單抗（雅美羅）。

生物製劑在類風濕關節炎的應用

在類風濕關節炎中生物製劑的使用指征為：

患者對csDMARD應答不良或不能耐受時，可以使用bDMARD或tsDMARD治療。應答不良的定義為：標準劑量連續使用兩種csDMARDs治療6個月後（至少應使用2個月，除非發生顯著的不良反應，限制了治療劑量和持續時間），關節腫脹數≥3且DAS28＞3.2。

說到傳統改善病情抗風濕藥物(csDMARD)估計很多人又是一臉懵，什麼鬼？csDMARD就是我們臨床經常使用的甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SASP）、羥氯喹（HCQ）等藥物。

類風濕關節炎控制欠佳怎麼辦

在類風濕關節炎的治療中，生物製劑的應用是否真的那麼急切？筆者則是持保留意見的。筆者的經驗，對於依從性好，規範使用csDMARD的患者，相當一部分還是可以把病情控制得比較好的。

也有一些隨機對照試驗（RCT）證實了csDMARD的三聯方案（MTX+SASP+HCQ）、二聯方案（MTX+LEF）在控制癥狀、控制病情活動度、延緩關節功能損害方面效果與生物製劑相當，僅放射學進展控制方面比生物製劑稍差。

在臨床中使用csDMARD控制病情不理想時，我們首先要考慮的不是csDMARD應答不良，然後就貿貿然急著更換生物製劑治療了，而更多的外我們應該去深究患者的依從性，患者是否真的規範的用藥了？

就如劉毅教授說的「臨床上有一種普遍現象，醫生的理想很豐滿，總是自我感覺良好，認為患者很配合，然而患者的行為常常很骨感。」

確實如此，耐心的與患者溝通病情，減輕患者對藥物副作用的疑慮，提高患者的依從性，對治療效果有直接的影響。精細化的慢病管理，比貿貿然升級藥物要來得更有效。做不好慢病管理的精細化，哪怕升級使用生物製劑，患者依從性不好，病情控制照樣不理想。中國類風濕關節炎患者逾400萬，臨床治療緩解率僅為8.6%，慢病管理任重道遠。

當然，對於臨床規範使用csDMARD確實應答不良患者，如無禁忌且經濟條件允許，則應當使用生物製劑治療。

脊柱關節炎丨強直性脊柱炎傻傻分不清楚？

臨床上很多患者常常被這個診斷整懵了，有些醫生診斷強直性脊柱炎，有些醫生診斷脊柱關節炎，到底是怎麼回事？誤診嗎？

其實脊柱關節炎（SpA），原先又稱血清陰性脊柱關節病或脊柱關節病，這是一組慢性炎症性免疫病，所謂是一組即是脊柱關節炎其實是包括了幾個病種的。脊柱關節炎分中軸型脊柱關節炎、外周型脊柱關節炎和混合型脊柱關節炎；其中中軸型脊柱關節炎又包括非放射學中軸型脊柱關節炎和強直性脊柱炎。說到這裡，聰明的讀者應該可以分清楚了，脊柱關節炎的範圍更大，而強直性脊柱炎只是這一大組疾病中的其中一種，強直性脊柱炎是脊柱關節炎中的一種累及中軸關節並且通過放射學檢查可見骶髂關節影像學改變的類型。

生物製劑在脊柱關節炎的應用

生物製劑在脊柱關節炎的應用指征包括：

非甾類抗炎葯（NSAID）治療失敗：至少使用兩種不同種類的NSAID治療超過4周無應答，或不耐受，可考慮生物製劑治療。每種NSAID均應為可耐受的最大治療劑量。

一般認為csDMARD對中軸型脊柱關節炎（即強直性脊柱炎）無效，故對於單純的中軸型脊柱關節炎無需嘗試使用csDMARD治療。

對於外周型脊柱關節炎或以外周關節受累為主的混合型脊柱關節炎，應當嘗試使用csDMARD治療（優先考慮選擇SASP），如≥1種csDMARD治療失敗可考慮生物製劑治療，部分風濕免疫科醫生csDMARD喜歡優先選擇MTX也可以理解。

局部糖皮質激素注射治療無效：對於外周型脊柱關節炎或以外周關節受累為主的混合型脊柱關節炎，癥狀明顯的外周關節或肌腱附著點（起始點）局部激素注射治療無效，可考慮生物製劑治療。

外周型脊柱關節炎患者生物製劑應用考慮

對於外周型脊柱關節炎或以外周關節受累為主的混合型脊柱關節炎患者，可考慮使用NSAID、csDMARD及局部糖皮質激素注射治療。但是對於病情活躍或部分進展快速的患者，對傳統藥物的應答往往不如類風濕關節炎患者好。因此，對於脊柱關節炎患者，筆者使用生物製劑的指征會相對放得寬鬆一些，如果傳統藥物治療無效，無禁忌且經濟條件允許，則應當使用生物製劑治療。

中軸型脊柱關節炎患者生物製劑應用考慮

中軸型脊柱關節炎（即強直性脊柱炎）是臨床中比較令風濕免疫科醫生頭疼的情況。傳統csDMARD在循證醫學證據上考慮無效。證明NSAID有效的也僅是一些小樣本的臨床研究。國內有研究證實沙利度胺在中軸型脊柱關節炎患者中具有一定效果，但臨床應用中還須平衡患者的諸多顧慮，比如對生育要求的影響等。基於中軸型脊柱關節炎藥物選擇的有限性，對這部分患者，只要經濟條件允許，筆者的生物製劑應用指征又會放得更寬一些。

生物製劑不是你想用就能用

當然，生物製劑也不是想用就能用的，我們也需嚴格把握生物製劑的應用禁忌症，簡要概括，生物製劑的禁忌症包括：

活動性感染

未經治療的潛伏結核

脫髓鞘疾病，如多發性硬化、視神經炎等

心衰

腫瘤性疾病

參考文獻：APLAR2015-RA治療推薦；EULAR2016-RA治療推薦；

Uptodate：General guidelines for use of anti-tumor necrosis factor alpha agents in ankylosing spondylitis and in peripheral and non-radiographic axial spondyloarthritis.

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