Th17細胞：腫瘤過繼細胞治療的又一利器！

近期，《JCI Insight》期刊發表一篇文章揭示，一類輔助T細胞——Th17細胞可以作為腫瘤過繼細胞治療的新選擇，因為它們保留有類似於幹細胞的特性，且體外長期培養擴增過程不會損耗它們的抗腫瘤活性。

這一研究由南卡羅萊納醫科大學（MUSC）的科研團隊完成。通常，腫瘤過繼細胞治療選用的細胞毒性T細胞（CTL）在體外擴大培養過程中，抗腫瘤活性會大大受損。而這一研究首次證實，Th17細胞具有持久性，有望成為過繼免疫療法的又一利器。

腫瘤過繼細胞治療

腫瘤過繼細胞治療（adoptive cell therapy，ACT）是指向患者輸入在體外培養擴增或激活、具有抗腫瘤活性的的免疫細胞，藉助它們直接殺死或者激活機體免疫系統消滅腫瘤細胞，最終實現治療腫瘤的目的。

從最早的淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK，第一代）、細胞因子誘導的殺傷性細胞（CIK，第二代）、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL，第三代）到細胞毒性T淋巴細胞（CTL，第四代）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T，第五代），過繼細胞治療經歷了幾代更迭，是癌症免疫治療的熱門研究領域。

這種療法包括提取、活化、擴大免疫細胞，以便它們能夠在患者體內引發持久的抗腫瘤反應。然而，免疫細胞體外擴增需要提前數月進行，以便獲得足夠量的殺手T細胞，從而確保過繼免疫治療有效。此外，細胞毒性T細胞常常因為體外擴增在臨床試驗中失效。如何解決這些問題，一直是科學家們努力的方向。

文章一作Jacob S. Bowers和通訊作者Chrystal M. Paulos

Th17細胞

南卡羅萊納醫科大學的,微生物學和免疫學副教授Chrystal M. Paulos帶領團隊首次證明，一類T細胞亞群——Th17細胞能夠抵抗體外擴增過程的退化。他們發現，Th17細胞具有長期有效的高抗腫瘤活性。

Paulos表示：「不同於CD8 +T細胞或者Th1細胞，我們發現Th17細胞可以擴增至大樣本，且不會折損細胞質量。Th17細胞具有對數擴增的天然屬性。這對於癌症免疫治療而言，意味著新的替代細胞。」

考慮到Th17細胞具有類似於幹細胞的屬性，且在小鼠體內被證實具有持久的複製特性，研究團隊推測，Th17細胞在體外經過長時間的擴增後，依然可以保留高效的抗腫瘤特性。他們經過一系列試驗證實，不需要外界刺激，Th17細胞可以在體外持續擴增21天，最終生成的細胞數約為原有細胞的5000倍。

Th17細胞的「幹細胞記憶」會保持完整。以患有黑色素瘤的小鼠為模型進行試驗，研究人員發現，Th17細胞在體外培養擴增後輸入小鼠體內，它們依然保留有活性，且能夠在移植2周後消滅小鼠體內的腫瘤。這是CD8 +T細胞、Th1細胞所不能做到的。

此外，Th17細胞體外擴增14天後的抗腫瘤特性與擴增7天並無差別。「相同背景和時間下，CD8 +T細胞、Th1細胞的抗腫瘤活性會大大降低，而Th17細胞卻依然保留有高效的能力。」 Paulos強調，「某種程度上，Th17細胞的持久性與其抵抗細胞凋亡、衰老有關聯。」

進一步研究表明，雖然一周時間的擴增並不足以生產出足夠數量的Th17細胞，以便清除體積較大的腫瘤組織，但是2-3周的體外培養能夠實現數量要求，從而有望根除腫瘤。

體外培養過程中，CD8 +T細胞、Th1細胞抗腫瘤活性逐步衰退，而Th17細胞卻能夠保留活性，從而確保有效的過繼細胞治療。

Paulos 表示：「我們想知道，長期的細胞培養是否能夠對抗非常大體積的腫瘤組織（模擬晚期癌症）。研究表明，在短短2周內，我們能夠獲得足夠多的Th17細胞，用於引發持久的免疫反應，從而根除腫瘤組織。動物實驗證實，長時間體外擴增獲得的Th17細胞能夠治癒所有的患癌小鼠。而且，治療100天後，我們人為移植肺腫瘤進入小鼠體內，結果發現其體內的Th17細胞能夠提供多月的保護反應。」

數據顯示，Th17細胞通過直接清除腫瘤本身，引發非常有效的抗腫瘤反應。在所有的試驗中，Th17細胞都會引發機體抗腫瘤免疫反應，且強於CD8 +T細胞及其他CD4 +T細胞類群，例如Th1細胞。