SWOG S0777 的影響以及多發性骨髓瘤聯合治療的展望

多發性骨髓瘤的治療越來越複雜。這不僅指疾病的複雜性，還因為有效聯合治療數量的增加和新葯的持續發展。該情況已導致在新確診和複發/難治性骨髓瘤患者中採用越來越多的治療方法。

聯合治療的作用

早期歷史數據提供的證據已證明，聯合化療與細胞毒性劑並未達到更高的療效，反而引起了高於標準治療的毒性率。然而，在過去15年中，藥物開發的重大進展已經研製出具有不同作用機制且毒性特徵更有利的藥劑，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物，組蛋白脫乙醯酶抑制劑以及最近研發的單克隆抗體。這些新型藥物已經顯示，通過克服其他治療的抗性和潛在地改善聯合治療的功效來改善抗骨髓瘤活性。

這些發展喚起了骨髓瘤患者聯合治療的想法。具體來說，由免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑組成的聯合療法首先在實驗室中表現出協同作用，其次為臨床試驗評估該組合在多發性骨髓瘤中的作用提供了依據。

有趣的是，據發現，免疫調節劑來那度胺（雷利米得）和蛋白酶體抑制劑硼替佐米（萬珂）通過多種共享途徑發揮作用，包括半胱天冬酶介導的細胞凋亡和核因子-κB信號傳導的抑制作用。這種雙重激活產生的協同信號也增強了地塞米松的抗骨髓瘤臨床活動。

方案比較

早期臨床試驗似乎支持，骨髓瘤患者接受三葯聯合的臨床效益（與雙葯聯合相比）。5在複發性骨髓瘤的III期試驗中，與僅接受沙利度胺和地塞米松(TD)的患者相比，接受硼替佐米、免疫調節劑沙利度胺（沙利度胺）和地塞米松(VTD)的患者具有更深層次的反應及其疾病進展所需的時間更長。

在新確診的骨髓瘤患者中觀察到類似反應，其中接受VTD的患者中有79％獲得非常好的部分緩解或更好，而相比之下，僅接受TD的患者中只有58％獲得該效果。7儘管含有沙利度胺的聯合治療顯示出一些臨床效益，但是，新一代免疫調節劑來那度胺作為沙利度胺的衍生物，被發現比沙利度胺更有效，其導致的周圍神經病變比既往藥物少得多。

因此，就既往未接受多發性骨髓瘤治療的患者，執行了一項採用硼替佐米/來那度胺/地塞米松(VRd)三體的單組I/II期臨床試驗。該方案似乎比單獨使用類固醇加蛋白酶體抑制劑或免疫調節劑更有效。

SWOG S0777

I期/ II期研究成為首項前瞻性隨機III期試驗(SWOG S0777)的平台，該試驗就既往未接受多發性骨髓瘤治療並符合CRAP標準（鈣升高、腎損害、貧血、骨累及）的患者，直接比較了三葯聯合VRd與來那度胺加地塞米松(Rd)的雙葯聯合。Durie等人最近在《柳葉刀》中報告了結果，並在本期《英國癌症雜誌》中進行了綜述。

患者隨機分配接受VRd或Rd治療；所有患者均服用來那度胺（每日25 mg，持續21天後禁用7天）加地塞米松；而隨機分配給VRd的患者最初也接受硼替佐米8個3周循環，即在第1、4、8和11天的標準劑量為1.3 mg / m2時。

主要研究終點是隨機化時的無進展生存期，次要終點包括總生存期、總緩解率和安全性。接受研究治療的471例患者的基線特徵在兩個研究分組間基本平衡（除了Rd組具有更多的年老女性患者以外）。

中位隨訪55個月後，VRd組中位無進展生存期為43個月，Rd治療組為30個月(P = .0037)。此外，與雙葯聯合組相比，接受三葯聯合的患者其中位總生存期有所提高（75 vs 64個月，P = .025）。

為了解決組間的年齡差異問題，作者對無進展和總體生存期進行了年齡調整分析，結果同樣顯示出顯著差異—有利於含硼替佐米的方案治療。有趣的是，雖然三葯聯合的完全緩解率幾乎是雙葯聯合的兩倍(15.7% vs 8.4%)，但兩組間的總緩解率沒有差異。對於複發/難治性多發性骨髓瘤患者，硼替佐米加聚乙二醇脂質體阿黴素的雙葯聯合與單劑硼替佐米相比同樣顯示，無進展生存期得以改善，而總緩解率無差異。

分析常見毒性標準類別定義的不良事件以及專性毒效，用於監測安全性，其結果顯示兩組之間常見不良事件的分布相當平衡，除了在VRd組中觀察到的3級或更差的神經毒性作用比Rd組更頻繁以外(33% vs 11%, Ppan>。這些神經毒性最有可能歸因於硼替佐米，其以較高劑量靜脈內施用且其3周用藥周期比其他臨床試驗更短（總體周圍神經病變發生率較低，特別是≥3級事件）。

與含來那度胺治療的薈萃分析數據1相比，該試驗中觀察到較少的次級原發性癌（通常歸因於來那度胺）（薈萃分析4.8％vs 6.9％）。該情況可能體現出本試驗缺乏烷化劑治療，這似乎增加了接受來那度胺治療的患者進展繼發性癌症的風險。15

總之，SWOG S0777試驗提出的強有力的證據表明，三聯VRD方案在多發性骨髓瘤患者的一線治療中比Rd更有效。與單獨Rd相比，使用Rd加新型蛋白酶體抑制劑卡非佐米（來那度胺）或口服ixazomib (Ninlaro)治療複發/難治性骨髓瘤患者具有類似數據。此外，就複發/難治性骨髓瘤患者，使用最近批准的單克隆抗體埃羅妥珠單抗(Empliciti)或達雷木單抗(Darzalex)進行的三葯聯合研究也顯示出相比RD治療在無進展生存期方面具有優勢。

重要考慮事項

儘管三葯聯合在一線和複發/難治性環境中治療骨髓瘤患者獲得了這些令人鼓舞的結果，但是就多發性骨髓瘤患者的治療，尤其是一線治療，幾個重要問題仍需納入考慮範圍。隨著骨髓瘤從急性病發展為慢性病，骨髓瘤患者整體治療相關的成本顯著增加。成本增加是由於這些患者的總生存期更長20且需要持續的支持性護理，以及使用越來越昂貴的藥物—在疾病反應期和疾病進展期持續施用。

此外，該病作為一種異質性疾病，在基因方面具有不同表達模式相關的亞克隆群體（甚至在個體患者自身，更不用說不同患者間），我們應致力於探究最佳治療以最大限度地提高個體的生活質量和壽命。儘管已經編寫了參考指南，以基於一線環境中的大量預後因素就不同分組的骨髓瘤患者設定風險適應療法，但仍缺乏證據表明此類療法已改善整體或個別患者的結果。

我們必須著手探究基於疾病和患者特徵的個人化治療。儘管在SWOG S0777試驗中證實了無進展生存期和總生存期方面的差異均有利於VRd三葯聯合，但是許多患者同樣可能受益於Rd治療，而無需承擔不必要的成本和毒性，特別是添加硼替佐米導致的周圍神經病變。此外，患者亞組可能受益於第四個藥劑或其他類別藥物的添加，如單克隆抗體。

基於藥物的長期維持治療（如來那度胺）即昂貴也與副作用相關，確定其實際上有益於哪些患者也很重要。最近發表的數據顯示，雖然接受基於硼替佐米、來那度胺或卡非佐米治療的多發性骨髓瘤患者在初步治療期間表現出更多益處，但隨後這些藥物以不同組合使用時仍可以非常有效。因此，就骨髓瘤患者治療，一種藥物使用失敗一次即意味著它在其他方案中繼續無效是不正確的。

結論

臨床狀態變化得以更快地評估（幾天而不是數月），這將使我們更加保守地選擇許多患者的治療方法，因為治療失敗可以快速地通過添加其他藥物或更改藥物來補救。最近確定的新型生物標誌物可以快速指示臨床狀態變化，包括血清B細胞成熟抗原（與常規免疫球蛋白標記相比，其具有極短的血清半衰期），這些措施使得上述臨床方法得以實現。早期結果表明，血清B細胞成熟抗原變化比其他常規生物標誌物（用於跟蹤接受新療法的骨髓瘤患者）更快速和準確。

我們目前所知的數據僅可明確表明：總體而言，就治療新確診的骨髓瘤患者，VRd三葯聯合優於雙葯聯合；但最終「成敗將在細節」—在這個環境中，我們需要弄清楚哪些患者真正需要三葯聯合治療，因為我們考慮到醫療保健系統的成本以及添加更多藥物對生活質量的負面影響。

Implications of SWOG S0777 and the Future of Combination Treatments for Multiple Myeloma

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