結直腸癌和它的腸道菌們

大量研究已經揭示了微生物對人體多種器官腫瘤進展的作用，最為我們所熟知的就是幽門螺桿菌與胃癌和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的關係。

結直腸癌的發生可能與基因突變、飲食、炎症、生活方式和腸道菌群相關，目前 CT、結腸鏡、血清學檢查為結腸癌的早期診斷提供了多種途徑，那未來能否通過腸道菌群實現結直腸的早期診斷？本文與大家探討一下。

1、人體腸道中的菌群們

人體腸道中的菌群數量可達 1014，重量約 1.52 kg。成人小腸中的菌群約為 103～104 CFU/g 內容物，大腸中菌群則增加至 1011～1012CFU/g 內容物。

擬桿菌門和厚壁菌門是最主要的兩大門類，其次是放線菌門、變形菌門和疣微菌門。

生理狀態下，腸道菌群與人體是互利共生的關係，保持著動態平衡，但當病理因素打破這種平衡時，致病菌增加，誘發炎症和慢性疾病。

腸道菌群受多種因素影響，如抗生素、飲食、炎症。 肥胖、脂肪肝、1/2型糖尿病、腎病、關節炎、炎症性腸病、結直腸癌者中都存在腸道菌群的改變。

研究顯示，同一家族成員的腸道菌群相似度高，而不同來源的小鼠即使同窩飼養腸道菌群相似度很低，這提示腸道菌群可能與遺傳相關。

低脂飲食飼養的老鼠的腸道擬桿菌門和厚壁菌門菌比例發生變化，恢復含脂飲食後，厚壁菌門中顯著減少。將高脂飲食小鼠腸道菌群移植到低脂飲食的小鼠體內能夠促進腫瘤生長，這提示飲食介導的腸道菌群改變可能在腫瘤發生中發揮作用。

有研究證實結直腸癌與腸道菌群之間有非常密切的關係。潛在致癌物激活與滅活的平衡是激活機體致癌基因與抑制腫瘤的基礎（下圖）。

圖 腸道菌群相關促發消化腫瘤形成的因素

2、腸道的抗癌菌們

腸道菌群能夠誘發抗菌凝集素的釋放、刺激機體上皮抗菌反應並清除潛在致病菌，為機體對抗異常免疫應答提供保護作用。

1. 乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌

有研究揭示腸道菌群通過 β-糖苷酸酶、β-糖苷酶、偶氮還原酶和硝基還原酶等多種酶可將潛在致癌物活化。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌能夠通過滅活促癌相關細菌產酶的活性起到抗癌作用，如 L. Casei 和 L.Acidophilus 能夠抑制 β-糖苷酸酶、偶氮還原酶和硝基還原酶活性。

腸道菌群抑制條件性致病菌的生長可能有助於機體抗癌，含有乳酸桿菌和雙歧桿菌的食物可以作為益生元，幫助機體對抗炎症性腸病。益生菌定植於腸道中形成生物膜，預防致病菌的黏附和侵襲，維持宿主緊密蛋白結構，減少細胞因子產生，調節炎症和機體免疫並且中和致癌物和毒素。

2. 產丁酸鹽的菌種

目前認為腸道菌群通過影響上皮細胞增殖和凋亡在腸道穩態中發揮保護作用，其主要機制是飲食中膳食纖維通過菌群發酵作用轉化為 SCFA，如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。這些 SCFAs 尤其是丁酸鹽極易被結腸吸收並成為主要能量來源。

除了抗炎作用，SCFAs 還能夠刺激正常結腸細胞的增殖和分化、促進腸道穩態和腸道損傷的恢復、以及對腫瘤細胞的反式作用。

丁酸鹽最主要的兩大受體 SLC5A 和 GPR109A 在癌症中活性常常被抑制，它們能夠在腫瘤形成的早期階段發揮保護作用：通過抑制組蛋白脫乙醯基酶活性和激活線粒體凋亡等機制誘導結直腸癌細胞的凋亡。

目前的主流觀點認為，調整菌群結構尤其是補充產丁酸鹽的菌種有助於消化道疾病的治療，益生元的使用可以調整菌群結構增加 SCFA 的產量進而使機體獲益。

3、腸道的促癌菌們

1960 年的一項研究發現：無菌大鼠暴露於蘇鐵苷不會發生腸道腫瘤，但直接暴露於蘇鐵苷的亞活性代謝物甲基氧化偶氮甲醇則會發生腸道腫瘤。甲基氧化偶氮甲醇的形成依賴細菌 β-糖苷酶活性，因而這項研究潛在證明了腸道菌群對生物活性致癌物的作用。

儘管目前並無研究證實結直腸癌的發生與特定微生物相關，但發現了相當數量的促癌菌。

1. 脆弱擬桿菌

Boleij 及其同事研究了 49 個健康個體和 49 例結直腸癌患者結腸鏡活檢標本中脆弱擬桿菌（BFT）基因的表達情況，研究發現結直腸癌患者中 BFT 基因表達增加，晚期患者較早期患者 BFT 基因表達增加。

2. 糞腸球菌

結直腸癌形成的早期常有 DNA 損傷和染色體不穩定。非整倍體與染色體不穩定與長期的炎症性腸病（IBD）和結直腸癌的癌前病變有關。

糞腸球菌（E. faecalis）多次被報道能夠誘導白介素（IL）-10 基因敲除鼠侵襲性腸炎模型中腸上皮細胞中的非整倍體產生。抑制活性氧和活性氮（RONS）能夠預防 E. faecalis 誘導產生非整倍體。這些發現提示腸道菌群能夠誘導 RONS 並促發腫瘤形成。

3. 肝螺桿菌、脆弱擬桿菌

在大鼠模型中，肝螺桿菌能夠增加腸炎相關的結直腸癌以及自髮結直腸癌的發生。脆弱擬桿菌廣泛分布於腸道中，有研究在大鼠模型中發現產腸毒素的脆弱擬桿菌變異體能夠誘髮結腸腫瘤形成。

4. 擬桿菌/普雷沃菌

Sobhani 及其同事研究了 179 例接受結腸鏡檢查者的菌群結構，包括 60 例結直腸癌患者和 119 個健康個體，研究發現結直腸癌患者中擬桿菌屬/普雷沃菌屬細菌 DNA 水平和 IL-17 免疫調節細胞比例顯著增高。

5. 厚壁菌、乳球菌、梭桿菌

Gao 及其同事在今年的研究中收集了 30 個健康個體和 31 例癌症患者遠端和近端結腸菌群的樣品，進行 16S RNA V3 測序顯示：近端和遠端結腸菌群結構無統計學差異，與健康個體相比，結直腸癌患者體內厚壁菌門和梭桿菌門顯著增加而變形菌門顯著減少，乳球菌和梭桿菌屬增加而假單胞菌屬和大腸桿菌屬減少。

Zhu 的大鼠結直腸癌模型研究顯示結直腸癌中厚壁菌門增加，擬桿菌門和螺旋原蟲減少，變形菌門兩組無統計學差異，普雷沃菌屬、乳酸桿菌屬和密螺旋體屬較健康組少，梭桿菌僅在腸癌組中檢測到。

4、結語

腸道菌群超氧自由基造成的 DNA 損傷、基因毒性的形成、T 細胞增殖增加和促癌通路的激活均在腫瘤發生髮展中發揮作用。

同時，道菌群在維護腸道穩態中發揮著重要作用。菌群結構及其代謝產物均能影響機體對疾病的易感性，甚至直接誘髮結直腸癌等病理狀態，但腸癌特異性的菌群模式或菌種類型尚有待進一步研究。