維生素如何幫助幹細胞發揮各項功能？

健康 05-18

維生素如何幫助幹細胞發揮各項功能？

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維生素是人和動物為維持正常的生理功能而必須從食物中獲得的一類微量有機物質，在人體生長、代謝、發育過程中發揮著重要的作用。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生理機能障礙而發生某種疾病。一般由食物中取得。現階段發現的有幾十種，如維生素A、維生素B、維生素C等。

維生素如何幫助幹細胞發揮各項功能？

幹細胞是一類具有自我複製能力的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能性細胞。根據幹細胞所處的發育階段分為胚胎幹細胞和成體幹細胞。根據幹細胞的發育潛能分為三類：全能幹細胞、多能幹細胞（pluripotent stem cell）和單能幹細胞（unipotent stem cell）。幹細胞（Stem Cell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫學界稱為「萬用細胞」。

近年來，人們不斷發現幹細胞要發揮正常的功能需要各種維生素的幫助。比如，有人報道維生素D能夠增加造血幹細胞的數量；還有人報道，維生素C可提高誘導性多能幹細胞（ips細胞）的誘導效率。因此，小編針對近些來維生素與幹細胞之間存在的關聯取得的進展，進行一番梳理，以饗讀者。

1.Cell：維生素A缺乏有害於造血幹細胞

doi:10.1016/j.cell.2017.04.018

維生素如何幫助幹細胞發揮各項功能？

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.04.018

身體缺乏維生素A對骨髓中的造血幹細胞產生有害的影響。如今，在一項新的研究中，來自德國癌症研究中心（DKFZ）和海德堡幹細胞研究與實驗醫學研究所（HI-STEM）的研究人員報道，這種缺乏導致重要的造血幹細胞丟失。這一發現為癌症治療打開新的局面。相關研究結果於2017年5月4日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Vitamin A-Retinoic Acid Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Dormancy」。

造血幹細胞在大多數時間裡處於休眠狀態，而且僅在細菌感染、病毒感染、嚴重失血或者接受化療等緊急情況下才變得活躍起來。一旦它們的工作完成，身體就讓它的最為強效的造血幹細胞返回到休眠狀態。這些研究人員認為這保護它們免受危險的突變。畢竟，這些突變可能導致白血病產生。

在此之前，激活這些特殊的幹細胞的機制或者讓它們在完成工作後返回到休眠狀態的機制仍然是未知的。如今，這些研究人員鑒定出視黃酸（維生素A的一種代謝物）是這種過程的一種至關重要的因子。如果這種物質缺乏，那麼活性的造血幹細胞就不能夠返回到休眠狀態，相反還會成熟為特化的血細胞。這意味著作為儲備的造血幹細胞丟失了。這是在利用經過特殊培育的休眠的造血幹細胞接受綠色熒游標記的小鼠開展的研究中得到證實的。論文第一作者Nina Cabezas-Wallscheid說，「如果我們給這些小鼠餵食缺乏維生素A的食物一段時間，那麼這會導致這些造血幹細胞丟失。因此，我們首次能夠證實維生素A對造血幹細胞產生直接的影響。」

2.Oncotarget：重大發現！維生素C或可有效靶向殺滅癌症幹細胞

doi:10.18632/oncotarget.15400

日前，一項刊登在國際雜誌Oncotarget上的研究報告中，來自索爾福德大學的研究人員通過研究發現，相比諸如2-DG等藥物而言，維生素C能以10倍的高效率來有效阻斷癌細胞的生長，文章中，研究人員首次提出證據表明，維生素C（抗壞血酸）能夠被用來靶向並且殺滅癌症幹細胞（CSCs），癌症幹細胞能夠引發致命性的腫瘤。

癌症幹細胞被認為是引發癌症化療耐受性的根源，其會導致惡性癌症患者的療法失敗，並且會誘發腫瘤複發以及轉移；文章中，研究者通過研究評估了癌症幹細胞的生物能學特性，該過程能夠促進癌症幹細胞存活並且繁衍，而干擾其代謝或許就能夠有效抑制癌症幹細胞發展。

通過關注能量轉移，研究者在實驗室中測定了7種物質對癌症幹細胞系的影響，包括批准用於臨床的藥物司替戊醇、3種天然產物：咖啡酸苯酯（CAPE）、水飛薊素和抗壞血酸，以及實驗性的藥物製劑，比如放線醯胺素、FK866和2-DG。當研究人員發現天然抗生素放線醯胺素和化合物FK866具有最大潛力時，他們還發現維生素C同樣也能夠抑制癌症幹細胞的形成，而且其效力超過了2-DG十倍以上。

3.Cell子刊：維生素C和L-脯氨酸調節著多能性幹細胞的行為

doi:10.1016/j.stemcr.2016.11.011

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圖片來自Stem Cell Reports, doi:10.1016/j.stemcr.2016.11.011

在一項新的研究中，來自義大利、荷蘭和美國的研究人員發現維生素和氨基酸在多能性幹細胞中發揮著一種關鍵的作用。這一發現可能在癌症生物學和再生醫學中提供新的認識。相關研究結果近期發表在Stem Cell Reports期刊上，論文標題為「Vitamin C and l-Proline Antagonistic Effects Capture Alternative States in the Pluripotency Continuum」。

論文通信作者、義大利研究理事會研究員Gabriella Minchiotti解釋道，「我們發現兩種代謝物，即維生素C和L-脯氨酸，在控制幹細胞行為中發揮著重要的作用。這項研究證實存在於發育最早階段的多能性胚胎幹細胞被維生素C推向一種更加不成熟的『初始（naive）』狀態，而在L-脯氨酸的存在時，它們被迫獲得一種『活化（primed）』狀態。因此，維生素C和L-脯氨酸對胚胎幹細胞發揮著相反的影響，而且這與它們修飾DNA的能力相關聯。它們讓DNA的甲基化發生變化，從而調節基因表達，但不會改變它的序列。」

4.Cell Rep：維生素D能增加胚胎造血幹細胞數量

doi:10.1016/j.celrep.2016.09.012

美國哈佛大學研究人員近日在《細胞—通訊》上報告稱，短時間暴露在維生素D中，將影響人類臍帶和斑馬魚胚胎的造血幹細胞數量。他們推測胎兒期體內維生素D的水平可能有助於預防出生後患血液疾病。

貝斯以色列女執事醫療中心幹細胞生物學家Trista North及其團隊發現，在人類和斑馬魚體內維生素D會影響一些控制造血幹細胞成熟的炎症因子。他們還發現當維生素D缺乏時，造血幹細胞的數量會減少。North說：「讓我們感到震驚的是維生素D會在如此早期的階段對人體產生影響，因為我們只知道它在骨骼的發育和成熟中發揮作用。」

該研究組還面臨一個困難：他們很難在實驗鼠體內檢測這種反應，因為鼠類體內並沒有像人體和斑馬魚一樣的維生素D炎症因子靶點。另外，他們還不知道要檢測的臍帶血樣本中維生素D的含量，以及這些臍帶血是否來自健康人。所以，下一步研究人員希望能檢測臍帶血樣本中的維生素D的含量，然後探究其作用。

5.Nature：維生素C對幹細胞功能的影響

doi:10.1038/nature12362

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Tet 酶通過將5-甲基胞嘧啶 (5mC) 轉化成5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC) 和其他氧化的變體來調控DNA甲基化。在這項研究中，維生素C（與Tets屬於同一家族的酶的一個輔因子）被發現是小鼠胚胎幹細胞（這些細胞一般是在沒有維生素C的情況下培養的）中Tet活性的一個直接調控因子。將維生素C添加到培養介質中導致5hmC含量增加和無數基因啟動子的去甲基化。重塑的DNA甲基化和基因表達模式與發生在早期胚胎內細胞團塊中的DNA去甲基化相似。

6.Oncogenesis：揭示維生素A降低前列腺癌幹細胞侵襲性機制

doi:10.1038/oncsis.2013.6

在一項新的研究中，來自英國約克大學和赫爾大學的研究人員發現維生素A能夠有助於治療和阻止前列腺癌擴散.相關研究結果於2013年4月15日在線發表在Oncogenesis期刊上，論文標題為"Retinoic acid represses invasion and stem cell phenotype by induction of the metastasis suppressors RARRES1 and LXN".

在這項研究中，研究人員發現視黃酸---由我們的飲食中的胡蘿蔔、綠色蔬菜和動物肝臟提供的維生素A產生的一種化學物---能夠讓前列腺癌幹細胞(prostate cancer stem cell)中的特異性基因重新激活，從而降低這種腫瘤侵入周圍組織的能力.這些發現提示著維生素A相關化合物可能能夠被用來改善對前列腺癌的臨床治療.

論文通信作者、約克大學約克郡癌症研究中心主任Norman Maitland教授說，"癌症起源於健康細胞發生差錯.某些控制機制被關閉從而允許癌症生長.比如，正常的細胞獲得生長和入侵周圍組織的能力."

"我們發現在惡性前列腺癌幹細胞中，一對特異性的基因LXN和RARRES1被關閉.當我們利用視黃酸讓它們重新開啟時，這種腫瘤的侵襲性降低了."基因LXN編碼小鼠造血幹細胞調節蛋白，即膠乳素(Latexin， LYX，也譯作羧肽酶抑制劑).基因RARRES1編碼視黃酸受體應答蛋白1(retinoic acid receptor responder 1， RARRES1).LYX是已知的蛋白RARRES1的唯一同源蛋白.

Maitland教授說，"全反式視黃酸(all-trans retinoic acid)已被用來治療另一種被稱作急性前骨髓細胞性白血病(acute promyelomcytic leukaemia， APL)的癌症，並且已極其成功地提高存活率.對前列腺癌而言，我們的研究提示著視黃酸不需殺死前列腺癌幹細胞，而只需將它們轉化為一種更容易治療的狀態.我們的發現提示著這種化合物有望在臨床上被用來治療前列腺癌."

7.Cell Stem Cell：維生素C可提高iPS細胞誘導效率

doi:10.1016/j.stem.2009.12.001

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誘導多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）是具有胚胎幹細胞特性的一種細胞，由體細胞誘導而來，可作為胚胎幹細胞最好的替代品用於科學研究和臨床治療。但是iPS細胞的成功誘導比較複雜，誘導效率一直是科學界的難題，通常每萬個細胞才能誘導成功一例ips細胞。

最近，中科院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿帶領的研究小組發現，通過在培養過程中添加維生素C可使ips誘導效率提高10倍。通過老鼠和人細胞實驗發現，培養時添加維生素C可促進相關基因表達，推動體細胞進入重編程狀態。

該項成果將於美國時間2009年12月24日在世界幹細胞權威雜誌《細胞—幹細胞》（Cell Stem Cell）在線發布，並且被選為封面文章。

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