糖尿病微循環障礙，該如何用藥？

《糖尿病微循環障礙臨床用藥專家共識》正式發布，有哪些指導推薦？

整理丨醫學界內分泌頻道

共識出處丨中國醫學前沿雜誌（電子版），2017，9（2）：34-41．

（感謝中國醫學前沿雜誌（電子版）授權使用）

微循環障礙是糖尿病慢性併發症發生的重要病理生理基礎之一，早期對其進行干預有助於防治糖尿病及其血管併發症。

為了進一步加深對糖尿病微循環障礙的認識，規範臨床醫師合理選擇改善糖尿病微循環障礙的藥物，中國微循環學會糖尿病與微循環專業委員會制定了《糖尿病微循環障礙臨床用藥專家共識》（以下簡稱《共識》）。

我們將《共識》的主要內容整理如下，供臨床醫生參考。

一

什麼是糖尿病微循環障礙？

由糖尿病相關因素導致的微循環障礙稱為糖尿病微循環障礙，其不僅在糖尿病血管併發症的發生中發揮重要作用，而且參與了胰島素抵抗及糖尿病的發生、發展。

目前糖尿病微循環障礙的確切發病機制尚未被完全闡明，主要涉及血管內皮受損及一氧化氮合成減少、多元醇通路激活、蛋白質非酶糖化、氧化應激、蛋白激酶 C激活等多方面的功能和代謝異常，進而出現微循環自律運動障礙，微血管血流量增加，壓力增高。

持續的血流動力學異常可導致微血管結構損傷，血管壁通透性增加，毛細血管滲出，基底膜增厚，血管腔狹窄甚至閉塞，微血栓形成，發生微循環缺血、缺氧，進而導致器官功能障礙。

微循環障礙可發生於糖尿病期和糖尿病前期，早期對其進行干預有助於防治糖尿病及其血管併發症。

1、糖尿病腎病

糖尿病腎病的主要病理改變表現為腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區細胞外基質沉積，最終腎小球硬化伴或不伴腎小管間質纖維化。腎小球受累臨床主要表現為進行性腎小球濾過率降低和尿白蛋白排泄增多。隨著病程的進展，當出現嚴重腎小球硬化時，腎臟會逐步縮小。

微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期臨床表現，也是診斷糖尿病腎病的重要依據。糖尿病腎病自然病程分為5期 ：急性腎小球高濾過期、正常白蛋白尿期（尿蛋白排 泄正常或間歇性白蛋白尿）、早期糖尿病腎病期（持 續微量白蛋白尿）、臨床糖尿病腎病期（顯性白蛋 白尿，部分進展為腎病綜合征）、腎衰竭期。

糖尿病腎病是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。糖尿病腎病最新進展研究表明，腎小管損傷也應包括在糖尿病腎病概念中，其在疾病的早期即可出現，且可先於腎小球病變發生。

2、糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變的病理特徵為周細胞丟失、視神經視網膜異常和血管新生。糖尿病視網膜病變的主要臨床表現為微血管瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網膜內微血管異常（IRMA）以及黃斑水腫等。廣泛出血會引起視網膜或視盤的新生血管、視網膜前出血、玻璃體積血及牽拉性視網膜脫離，其中微血管瘤出現最早。

3、糖尿病神經病變

糖尿病神經病變主要可累及周圍神經、自主神經、顱神經，腦及脊髓也可受累，早期表現為神經纖維脫髓鞘和軸突變性、Schwann細胞增生。隨著病程進展，表現為軸突變性和髓鞘纖維消失。

周圍神經病變最常見的癥狀，如麻木、疼痛等感覺異常或感覺喪失。自主神經受累時可表現為心血管、胃腸道、泌尿生殖系統及排汗障礙或失調。顱神經病變以動眼神經受損最常見，其次為外展神經、滑車神經、面神經、三叉神經等，常單側受累，雙側受累少見。脊髓病變以後索損害為主，主要為變性改變。

4、糖尿病足

糖尿病患者因周圍神經病變與外周血管疾病合并過高的機械壓力，可引起足部過高的機械壓力，從而導致足部軟組織及骨關節系統的破壞與畸形形成。

如果合并不同程度的感染，可由輕度的表皮的淺表感染髮展至嚴重的壞疽等。如不及時治療，最終可導致截肢。糖尿病足是目前非創傷性截肢的主要原因。

5、其他

糖尿病心肌病變可在代謝紊亂及微血管病變的基礎上引發心肌廣泛局灶性壞死，出現亞臨床的心功能異常，最終進展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者可發生猝死。

糖尿病皮膚病變的發病機制是以微血管病變為主，晚期糖基化終產物蓄積、炎性反應、生長因子 改變等多因素參與的病變過程。臨床可表現為脛前色素斑、類脂質漸進性壞死、糖尿病性水皰病、硬腫病及皮膚感染。

二

糖尿病微循環障礙的藥物治療

1、用藥原則

積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎。微循環障礙貫穿糖尿病病程的始終，改善糖尿病微循環用藥應遵循「早期、個體化、合理聯合、重視安全」的原則。

（1）早期 ：一旦診斷為糖尿病，需儘早篩查併發症，早診斷，考慮儘早使用改善微循環的藥物。

（2）個體化 ：根據不同患者的臨床表現特點和藥物的作用機制，針對性選擇藥物，並給予適當療程治療（在醫師指導下用藥和停葯），兼顧風險與獲益的平衡。

（3）合理聯合 ：一般不建議聯合用藥，如需聯合，應遵循機制互補的原則，避免作用機制相同的藥物聯合，同時注意藥物間的相互作用，尤其需考慮患者的肝腎功能、年齡等因素。

（4）重視安全 ：嚴格掌握藥物的適應證與禁忌證，注意藥物的不良反應。

2、改善糖尿病微循環障礙的藥物

改善糖尿病微循環障礙的藥物主要包括血管擴張葯、影響血液流變學的藥物、保護血管內皮的藥物以及部分中藥製劑等（改善微循環障礙藥物的臨床推薦意見見表 1，常用改善糖尿病微循環障礙藥物的簡要說明見表2和藥品說明書）。

（點擊可看大圖）

（表1改善微循環障礙藥物的臨床推薦意見）

（表2 常用改善糖尿病微循環障礙藥物的簡要說明）

（續表2常用改善糖尿病微循環障礙藥物的簡要說明）

（1）血管擴張葯

1）胰激肽原酶（pancreatic kzllidinogenase，PK）

PK 可增加毛細血管血流量 ；能激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血液流變學 ；促使腎髓質分泌前列腺素 E2，改善組織灌注，臨床常用於治療各種微循環障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病變、視網膜病變。

2）前列地爾

即前列腺素 E1（prostaglandin 1，PGE1），可增加血管平滑肌細胞內環磷酸腺苷（cAMP）含量，舒張血管平滑肌，發揮強大的擴血管作用，尤其對阻塞部位的血管作用顯著。通過降低血液黏度，改善紅細胞變形能力從而改善微循環，臨床上用於治療慢性動脈閉塞症引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛。

3）貝前列素鈉

通過作用於血小板和血管平滑肌的前列環素受體，發揮抗血小板和擴張血管作用，從而改善微循環，臨床上用於改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛及冷感等癥狀。

其他血管擴張葯，如尼莫地平、桂哌齊特等鈣通道阻滯劑，也可改善微血管痙攣，糾正缺血。

（2）影響血液流變學的藥物

1）不同類型的抗血小板葯

具有抗血小板作用的藥物甚多，其主要作用為抑制血小板功能。氯吡格雷和噻氯匹定等是一類抑制二磷酸腺苷介導的血小板活化的新型抗血小板葯。

鹽酸沙格雷酯是5- 羥色胺 2（5-hydroxytryptamine 2，5-HT2）受體拮抗劑，對血小板及血管平滑肌的 5-HT2 受體具有特異性拮抗作用，從而抑制 5-HT2 導致的血小板凝聚、抑制血管收縮和平滑肌細胞增殖，改善紅細胞的變形能力和側支循環，升高慢性動脈閉塞症患者的透皮性組織氧分壓和皮膚表面溫度，進而改善微循環障礙。

鹽酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周圍血管病變引起的疼痛、冷感、潰瘍等多種癥狀。其他抗血小板藥包括阿司匹林、雙嘧達莫（潘生丁）、西洛他唑等。

2）抗凝血葯

包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Ⅹa 因子和Ⅱa 抑制劑。抗凝血因子又分為非腸道用藥和腸道用藥，臨床常用的肝素（多用低分子肝素）為非腸道用藥。

新型抗凝血葯指新研發上市的口服Ⅹa 因子和Ⅱa 直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，後者包括達比加群。

3）促纖溶葯

蚓激酶是由露天紅赤子愛勝蚓中提取的一種含有纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的混合物，可用於治療缺血性心腦血管疾病和糖尿病性周圍血管閉塞症。

（3）保護血管內皮的藥物

1）血管保護葯

羥苯磺酸鈣通過抗氧化應激作用，減輕炎症，調整血管內皮功能，減少微血管滲漏，調節微循環 ；阻礙血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與受體結合，抑制新生血管生成。臨床用於治療糖尿病視網膜病變及糖尿病腎病。

遞法明主要成分為歐洲越橘的花青苷和 β- 胡蘿蔔素。花青苷被認為具有抗氧化、抗炎、抗滲出及抗出血作用，促進視網膜對光線強度化的敏感性，改善視力、暗適應及視網膜的血液供應，因而能夠保護血管，改善微循環。在歐洲，遞法明已用於臨床治療視網膜病變多年。

2）抗血管內皮生長因子葯

雷珠單抗臨床上用於治療各種原因引起的黃斑水腫、視網膜新生血管、視網膜靜脈阻塞、新生血管性青光眼等疾病。此外，存在黃斑水腫、黃斑變性、視網膜內囊腫、玻璃體嚴重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠單抗治療可有效減輕黃斑變性。

貝伐單抗可用於治療視網膜新生血管性疾病。

（4）中藥製劑

一些具有活血化瘀作用的植物葯及中藥製劑也常被用於治療糖尿病微循環障礙，如銀杏葉製劑、復方丹參滴丸、三七製劑等。

1）銀杏葉提取物片（EGb761）

該葯的多成分之間具有協同作用，主要通過降低血液黏度來改善血液流變學，從而改善血液循環 ；清除自由基，抑制細胞膜發生脂質過氧化 ；拮抗血小板活化因子（platelet active factor，PAF），從而抑制血小板聚集；促進突觸重塑，保護神經細胞。

臨床上銀杏葉提取物片主要用於治療腦動脈硬化導致的腦功能障礙、糖尿病性視網膜病變以及周圍血管病變導致的間歇性跛行等。腦部、周圍血液循環障礙包括糖尿病引起的視網膜病變及神經障礙、老年黃斑變性、間歇性跛行症等。

2）復方丹參滴丸

由丹參、三七、冰片等藥物組成，其中丹參的有效成分為水溶性丹參素，可提高機體抗凝和纖溶活性，抑制血小板聚集和釋放前列環素類物質，抗凝血和抑制血栓形成 ；阻斷羥自由基的產生，阻止脂質過氧化，是一種有效的氧自由基清除劑，臨床上用於治療糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變及糖尿病神經病變。

其他中藥提取物如血塞通注射液、丹紅注射液及津力達顆粒等也可用於治療糖尿病微循環障礙疾病，但缺少長期大樣本數據的支持。

總結：

本共識從微循環障礙在糖尿病慢性併發症發生中的機制入手，分析其臨床表現及藥物治療原則，以期幫助臨床醫師提高對糖尿病患者微循環障礙的重視程度，在臨床實踐中實現早期識別、早期診斷、早期預防、早期治療，改善糖尿病患者的預後。

在我國，許多改善微循環障礙的藥物仍缺乏足夠的循證醫學證據，今後仍需開展相關大型前瞻性臨床研究，為糖尿病患者微循環障礙治療的安全性、個體化用藥提供更多的臨床循證依據。

組織編寫：

中國微循環學會糖尿病與微循環專業委員會

主要執筆專家：

孫子林李全忠崔巍栗夏蓮黃巧冰

共識制定專家組：（按姓氏拼音排序）

常寶成陳麗陳莉明成志峰崔巍

房輝管慶波黃勤黃巧冰姜宏衛

李紅李冬梅李凱利李全忠李益明

栗夏蓮劉靜劉乃豐馬建華馬曉偉

邵加慶蘇本利孫子林塗萍王清

王新玲吳靜吳劍波郗光霞向光大

許迅薛耀明嚴孫傑楊兵全葉山東

張力輝張勇章秋

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