全球首個「廣譜抗癌藥」獲批！這5點應該知道

本文轉載自「菠蘿因子」。

本周發生了一件大事兒，免疫藥物PD1抑制劑Keytruda被批准用於「MSI-H/dMMR亞型」的實體瘤。

一時間，專業研究者都在瘋狂刷朋友圈「。但圍觀群眾可能一臉懵逼：PD1早已上市，你們到底激動個啥勁？

因為這是FDA第一次放棄腫瘤的組織來源，而是按照分子特徵來區分腫瘤類型。這是精準醫療邁出的重大一步。由於10多種癌症類型的患者會從中受益，大家戲稱這是世界上第一個「廣譜抗癌藥」。

以前抗癌藥上市，總是要按照來源指明腫瘤類型，比如用於治療「肺癌」「乳腺癌」「結直腸癌」等等。而這一次，腫瘤來自哪裡不重要，關鍵看基因突變類型（也叫「分子/生物標記物」）。這說明，抗癌免疫葯也正式進入「異病同治」的3.0階段（參見菠蘿往期文章：癌症分類進化史，從1.0到4.0）。

毫無疑問，這是抗癌藥物開發和監管上的里程碑事件。

那麼，什麼是「MSI-H/dMMR亞型」？為啥對PD1藥物響應好？如何知道患者是不是這種亞型呢？菠蘿下面就展開講講這背後的科學。

（一）什麼是「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤？

MSI-H的中文是「微衛星不穩定性高」，dMMR的中文是「錯配修復缺陷」，都是非常拗口，且不知所云的專業名詞。對大家來說，這些名字完全不重要，知道下面3點就好：

1：這是在很多實體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高。結直腸癌，子宮內膜癌，胃癌等類型中患者人數相對較多。

2：這種亞型腫瘤的特點，就是修復DNA的一些重要蛋白失去功能。這導致DNA出錯概率大大增加，因此這類癌細胞中出現大量的DNA突變（這點對響應免疫療法非常重要，下面會詳細講）。

3：這類腫瘤如果進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由於DNA突變多，容易進化而產生耐葯，因此傳統上講患者的預後較差。但隨著PD1/PDL1抑制劑的出現，柳暗花明又一村，這類腫瘤對免疫療法的響應異常好，遠超絕大多數腫瘤類型。比如這次臨床試驗顯示，患者使用PD1藥物後，腫瘤明顯縮小比例高達39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的。對於其它癌症類型，這個比例通常不到20%。

（二）到底哪些部位的腫瘤能獲益？

按照傳統組織來源分類，這次一共有15種癌症類型的149位晚期患者加入了臨床試驗。剛才說了，整體而言，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小。要知道，這些患者絕大多數腫已經轉移並且耐葯。

更讓人振奮的消息是，出現響應的腫瘤類型非常廣，包括了：結直腸癌（32位），子宮內膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。

從這個結果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

（三）為啥「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤對PD1免疫療法響應這麼好？

這裡面生物學非常複雜，還在研究。但目前認為，主要是因為它們DNA突變多。

為啥突變多就對PD1療法響應好？

要回答這個問題，得從腫瘤的「免疫逃逸」說起。

目前看來，惡性腫瘤要發生，至少需要兩個條件，第一是基因突變，第二是免疫逃逸。

免疫細胞是身體內的保護神。我們體內出現基因突變的壞細胞，絕大多數會立刻被免疫細胞識別並且清除。要形成腫瘤，就必須擺脫免疫系統監管。

癌細胞如何擺脫免疫細胞呢？黑社會如何擺脫警察呢？

兩條路：

1：偽裝好人，讓警察根本識別不了。

2：賄賂警察，讓警察識別後不攻擊。

這兩個辦法都能實現免疫逃逸，不同的癌細胞會選擇不同的途徑。

免疫療法用於治療的時候整體響應率低，就是因為每一種療法通常只對一種特定的逃逸方式有效。對PD1抑制劑而言，只對選擇第2條路的流氓才有效，對於選擇第1條路裝好人的流氓無效。如果不進行精準醫療，而是盲試，自然很多時候沒有對症下藥。

「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤之所以對PD1抑制劑響應比例異常的高，就是因為這類癌細胞通常都選擇第2條路。

為啥呢？

因為它們DNA突變多。DNA突變多的腫瘤細胞和正常細胞差異巨大，幾乎不可能裝成好人，不被免疫細胞發現。就像豬八戒再怎麼打扮，看起來都很異常。

「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤細胞DNA突變多，長相奇特，就像豬八戒，免疫細胞一眼就看出來有問題。因此腫瘤只好依賴第2條路來進行免疫逃逸。其中一個重要方法，就是啟動PD1-PDL1系統來抑制免疫細胞。

PD1抑制劑，專門攻擊的就是用PD1-PDL1系統來躲避免疫系統的腫瘤。這就是「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤響應PD1療法效果良好的原因。

（四）如何知道自己是否「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤？

雖然「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤對PD1抑制劑響應非常好，但這種亞型的腫瘤，在各種組織的癌症中都是少數。比如晚期轉移的結直腸癌中，只有5%左右是這種亞型。其它95%的結直腸癌，如果盲目單獨使用PD1抑制劑，效果是很差的。

因此，必須精準醫療！

那麼問題來了：如何知道一位患者是否屬於「MSI-H/dMMR亞型」？

有兩種主要方式：檢測蛋白，或者檢測DNA。

目前蛋白檢測更便宜，應用也更廣泛。判斷「MSI-H/dMMR亞型」，通常需要檢測4種蛋白：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6。只要腫瘤細胞缺了其中一個，就屬於MSI-H/dMMR亞型。

下面這個染色就是兩個腫瘤樣品的MSH2蛋白染色。左邊樣品表達MSH2，因此被染成褐色，右邊的MSH2蛋白缺失，只能看到淺藍色背景。右邊這個腫瘤，就可以判斷屬於MSI-H/dMMR亞型。

在中國，這類蛋白檢測也已經普及，很多大的三甲醫院都可以做。費用應該是幾百塊人民幣，並不昂貴。檢測DNA也很常見，但目前稍微貴一些，2千左右。隨著基因測序價格進一步降低，尤其是液體活檢的廣泛應用，通過DNA來判斷MSI-H/dMMR亞型會越來越普及。

可以預見，在結直腸癌，子宮內膜癌等類型，檢測MSI-H/dMMR亞型會成為診斷的標準步驟。

（五）其它的PD1藥物有用么？

這次FDA批准上市的是Keytruda，但從理論上講，靠譜的PD1/PDL1藥物都應該有不錯療效，值得嘗試。

除了大家知道的Opdivo，Tecentriq，國內也有很多個PD1/PDL1藥物在開發，國內患者因為種種原因，目前還無法方便的買到進口藥物。但如果有相關臨床試驗，我鼓勵MSI-H/dMMR亞型患者積极參加。

免疫療法和靶向療法一樣，也需要精準醫療。我們還有很長的路要走，但今天，大家朝這個方向邁出了堅實的一步。

大批MSI-H/dMMR亞型腫瘤患者的命運就此改變。

參考文獻：

1：http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers

2：https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

3：PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

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