Osteo-sarcopenia和阿法骨化醇：新熱點與老經典

近年來，我國老年人口逐年增加，老齡化趨勢日益加重，老年人群的身體健康和生活質量受到越來越多的關注。跌倒、活動能力降低、肌少症和骨質疏鬆性骨折等問題成為威脅老年人健康的幾大禍首，目前的循證醫學證據顯示維生素D的缺乏與上述幾種疾病的風險增加呈顯著相關性。維生素D是維持骨骼新陳代謝的必須物質，可以促進鈣在腸道中的吸收，有利於骨鈣的沉積，只有在維生素D和鈣的共同作用下，骨骼才能更加強健。

綜上，維生素D在人體鈣和骨的代謝中發揮不可或缺的作用，老年人由於維生素D缺乏而發生骨質疏鬆、跌倒等常見問題，而外源性補充活性維生素D是預防老年人發生上述問題的方法之一。

近日，北美絕經學會創始成員及前主席、克瑞頓大學醫學院院長加拉格爾（Jc Gallagher）教授做了以「阿法骨化醇對跌倒、活動能力降低、肌少症和骨質疏鬆性骨折的治療價值」為主題的精彩報告，分享了其對老年人外源性補充活性維生素D必要性及臨床意義的看法。

Gallagher 教授

北美絕經學會創始成員及前主席、克瑞頓大學醫學院院長。從事骨代謝和維生素D的研究。

維生素D的體內代謝

Gallagher教授首先介紹了維生素D在體內的代謝過程。血液中的維生素D首先在肝臟25-羥化酶的作用下成為25-羥維生素D。隨後在腎臟1α-羥化酶作用下活化為1，25-二羥維生素D[1，25（OH）2D3]——維生素D在體內作用的唯一活性形式，此活性形式可以促進鈣的吸收，並可經血液循環到達遠端靶器官如骨骼、肌肉及神經系統，進而發揮生理作用。

維生素D缺乏的危害

在維生素D活化過程中，1α-羥化酶是維生素D活化的關鍵酶之一，其活性與腎臟肌酐清除率有關。老年人肝腎功能不全，肌酐清除率下降，1α-羥化酶活性降低，從而導致維生素D活化受到影響。研究表明，老年女性血清1，25（OH）2D3水平隨年齡增加而降低。臨床上，有相當數量的老年人即使其血清25（OH）D3水平正常（＞12ng/ml），也常表現出維生素D缺乏的癥狀，部分原因在於老年人體內25（OH）D3在腎臟轉換為1，25（OH）2D3發生障礙。研究表明，1，25（OH）2D3缺乏與患者肌肉力量和平衡能力下降相關，相應的，老年人活動能力降低，並且發生跌倒的風險提高。

補充阿法骨化醇利於鈣吸收

1α（OH）D3（阿法骨化醇）只需在肝臟進行一步轉換即可轉變成1，25（OH）2D3，無需經腎臟代謝，因此對於腎功能受損、肌酐清除率下降的老年人群是更為合理的選擇。Gallagher教授進行的一項研究比較了阿法骨化醇0.5μg與普通維生素D1000 IU對骨質疏鬆患者鈣吸收的影響，其結果表明，與普通維生素D相比，阿法骨化醇0.5μg治療3個月可顯著改善老年女性椎體骨折患者的鈣吸收（P＜0.05）（圖1）。同時，Gallagher教授的另一項研究結果表明，即使將普通維生素D的劑量從400IU增加到4800IU/天，其對鈣吸收的影響依然微乎其微。

圖1 阿法骨化醇0.5μg與普通維生素D1000 IU 對骨質疏鬆患者鈣吸收的影響

阿法骨化醇降低跌倒風險

隨著臨床研究的不斷深入，人們慢慢認識到「跌倒」並不是一種偶發現象，而是一種疾病，並獲得了其專屬的 ICD-10疾病編碼。有研究結果顯示，65-70歲人群中發生於年齡相關跌倒的風險顯著上升。在大於65歲的居家老人中，每年發生跌倒次數大於1次的比例為35-40％，其中大於2次的比例為30-50％；80歲以上的老年人群中，每年至少發生1次跌倒的比例為50%。總體而言，女性發生跌倒的風險比男性高20%。

一項基於血清25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平的跌倒風險四分位組分析顯示，血清中25（OH）D3和1，25（OH）2D3水平越高，發生跌倒的概率越低。已有多項研究證實，阿法骨化醇可有效預防老年人、肌酐清除率＜65ml/min患者的跌倒風險（圖2）。

圖2 阿法骨化醇降低肌酐清除率＜65ml/min患者的跌倒風險

林格（Ringe）等進行的多項研究結果顯示，阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇較阿侖膦酸鈉+普通維生素D顯著減少絕經後骨質疏鬆患者或男性骨質疏鬆患者2年跌倒風險（P值均＜0.05）。Meta分析顯示，阿法骨化醇較安慰劑或普通維生素D降低了35%的跌倒。

此外值得注意的是，大劑量補充普通維生素D反而增加跌倒和骨折的風險。有研究數據顯示，一次性服用500，000IU/年（平均1370 IU/d）普通維生素D後，3個月內跌倒次數增加31%、骨折次數增加53%。另有研究表明，一次性注射普通維生素D300，000IU/年（=820IU/ d）使女性髖部骨折發生率提高了80%。因此，Gallagher教授指出，每月/每年一次給予大劑量普通維生素D會增加跌倒和骨折的風險，每日給予可能更安全。

阿法骨化醇降低骨折風險

有研究數據顯示，與普通維生素相比，阿法骨化醇可使男性骨質疏鬆患者新發椎體骨折和非椎體骨折發生風險均顯著降低（圖3），與阿侖膦酸鈉單葯相比，阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇治療6個月，即可顯著降低年齡大於70歲、高偶發骨折風險老年人的累計骨折風險（圖4）。

圖3 AIM研究：阿法骨化醇較普通維生素D顯著降低新發椎體和非椎體骨折

圖4 與單葯相比，阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇顯著降低老年人累計骨折風險

Gallagher教授指出：跌倒和骨折是老年人的主要健康問題之一，年齡超過75-80歲的老年人中，50%受到影響，老年人跌倒可導致不同程度損傷，可發生骨折甚至死亡，跌倒和骨折導致住院治療和過早死亡。老年人低血清1，25（OH）2D3水平是引起跌倒的原因之一，阿法骨化醇無需腎臟代謝，不受腎功能影響，其治療可提高血清1，25（OH）2D3水平，從而降低發生跌倒和骨折的概率。與此同時，補充普通維生素D可能不是跌倒和骨折的正確治療方法，因為有數據顯示其有增加跌倒和骨折概率的風險。

阿法骨化醇用於肌少症的防治

肌少症是一種與年齡相關的進行性骨骼肌減少和功能下降，可導致老年人體能下降，跌倒風險增加。老年人骨折也往往是肌少症和骨質疏鬆症的共同後果。已有多項研究顯示，肌少症是骨質疏鬆及骨松骨折的重要風險因素，而肌少症合并維生素D缺乏患者的骨密度降低尤為顯著。肌少症患者分為兩類，身體虛弱並且肌量較低的患者以及身體虛弱但是有正常肌量的患者。

有研究顯示維生素D缺乏與肌少症相關，當血25（OH）D3濃度低於22.5nmol/L時，人體下肢功能明顯減退。數據表明，較低的血清活性維生素D水平和老年女性的肌力下降密切相關。阿法骨化醇0.5μg（治療6個月）顯著提高老年女性（67-76歲）等長膝伸肌力（圖5）。另有研究證實阿法骨化醇治療6個月可有效改善活動能力，患者在計時起立行走測試和椅子上升測試中所用時間顯著減少（P＜0.0001）。與此同時，普通維生素D對身體活動能力沒有影響。

圖5 阿法骨化醇0.5μg（治療6個月）顯著提高老年女性等長膝伸肌力

Gallagher教授的報告詳細闡述了骨質疏鬆、肌少症及其導致的跌倒、骨折給老年人群帶來的危害，並對現有的重要臨床研究結果進行了匯總，從多角度講解了外源性補充阿法骨化醇對上述疾病的防治作用，給我國廣大臨床醫生提供了借鑒和啟示。

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