卵巢癌一再複發，或可以嘗試「養腫瘤」！

複發，是絕大多數卵巢癌患者必須面對的艱難。那麼複發後，我們該怎麼辦？

一般來說，卵巢癌複發後就是化療，這對我們來說是幸運的，也是不幸的，幸運的是多數情況下，化療對複發性卵巢癌患者是敏感的，我們可以通過化療延長生存期；不幸的是一旦複發，就是化療不息、生命不止，始終沉淪在痛苦之中。除了化療之外，我們還有什麼有效的辦法呢？在這裡，我談一點個人的看法。

生化複發的患者，比如CA125等敏感的腫瘤標誌物連續幾個月都在快速攀升，這種情況下基本上就是複發了，但是做影像學檢查卻沒有發現病灶（生化複發後一般在2-6個月才出現可見病灶，時間長的可達1年），我們有兩種治療策略：

1、一個是比較簡單的，有BRCA基因突變的患者就吃奧拉帕尼，最新公布的試驗數據顯示，有BRCA突變且鉑敏感複發患者，服用奧拉帕尼可以讓患者的無進展生存期達到30個月之久！無BRCA突變的患者就聯合吃奧拉帕尼+西地尼布，可以讓無進展生存期達到17.8個月，這也是一個漂亮的數據。

值得注意的是，靶向葯無法治癒癌症。另外，病友的靶向葯使用經驗表明，瘤子越大，靶向葯的耐葯期越短，因此，吃靶向葯可以考慮兩個時間節點：

一是如果確認是生化複發就吃靶向葯，別等瘤子長出來再吃，優點是耐葯期長，缺點是抑制免疫，耐葯後如無其他有效治療手段，病情會進展迅速；

二是連續兩種化療方案無效的患者（再次治療受益的可能性很低了），也可以考慮吃，優點是倘若複發後採取正確的治療策略可能獲得更長的生存期（這一點不容易做到），缺點是這個時候再吃靶向葯，耐葯期會比較短，且患者在之前已經飽受化療折磨，生活質量差。

2、另一條則是困難且艱辛的道路——養腫瘤。什麼叫養腫瘤，NCCN指南中有明確的說法：對於生化複發患者，立即開始治療並不能使患者受益，建議暫時推遲治療時間直到出現臨床癥狀。這句話是什麼意思？

在很多數據統計中發現，確認卵巢癌複發的患者立即開始治療，與等有卵巢癌的典型癥狀出現再開始治療，兩者最終的生存期沒有太大差別，甚至有些數據統計中，卵巢癌有癥狀出現再開始治療，生存期比「早發現、早治療」還要長一點。

這是為什麼？不都說癌症早發現、早治療，就會早受益的嗎，為什麼統計數據與之不相符呢？這個疑問，我認為要從免疫的角度上來思考。

其實，與一些臨床醫生交流的過程中，每次談到免疫的時候，經常會有人會告訴我：「腫瘤免疫如今還是一種猜想，尚未得到證實。」這是委婉的說法。不委婉的時候，人家會直截了當的說：「來來來，你指給我看，免疫在哪呢？」或者「我這有個惡病質的患者，請你藉助免疫的力量，讓他起死回生吧。」

天可憐見，我又不是神仙，哪裡還有其他的本事逆轉天命？免疫雖然看不見、摸不著，但是在惡性腫瘤的出現、生長、治療、複發乃至惡病質的全過程中，都起到了決定性的作用。

比如說PD-1，這種藥物本身不攻擊腫瘤，僅僅是阻斷了腫瘤的一條信號通路（除了PD-1/PD-L1之外，還有TIM-3等其它的通路），解除了免疫抑制，但一些癌症患者就能因此藉助自身的免疫力量，戰勝了腫瘤，達到了完全緩解，如美國前總統卡特。這樣的治療效果，難道不是看得見、摸得著的嗎？如果說腫瘤免疫是不存在的，那PD-1豈不就是假藥？卡特總統豈不是個大騙子？號稱審核最嚴的FDA豈不是一群大笨蛋？

在很多臨床現象中，我們經常都能發現腫瘤免疫的存在。舉個最簡單的例子：放療的遠端效應（或異位效應）。肝轉移的卵巢癌患者，如果我們用放療或者射頻去攻擊肝上的病灶（不管其他的地方），過一段時間我們會發現，一些患者不僅肝臟上的病灶消失了，連帶著沒有被照射到的腫瘤也跟著縮小，神奇嗎？

感謝免疫大咖的研究為我們揭開了這一神秘現象背後的面紗：如果有免疫識別腫瘤的前提下，放療在殺傷肝轉病灶的同時，會釋放大量腫瘤抗原，經過一系列的抗原遞呈後，免疫對腫瘤的特異性識別將被進一步激活，人體其他部位的病灶自然會受到免疫的同步攻擊。

對於卵巢癌來說，一旦放療產生了明顯的遠端效應，經驗豐富的醫生就會意識到，手術時機來臨了！（特別提醒：卵巢癌患者慎用放療！特別是盆腹腔病灶經放療照射後，很可能會出現放射性腸炎等副作用，而且會造成腸道等器官粘連，增加手術難度，影響術後預後，醫生往往拒絕給盆腹腔放療後的卵巢癌患者手術，從此我們就失去了手術機會，就失去了長期緩解的可能）

腫瘤免疫在手術中也有體現，儘管卵巢癌免疫原性較強，哪怕是中晚期有轉移，也首選手術，哪怕有複發，也支持多次手術，但僅僅靠手術肯定不能解決問題。很多對醫學不太了解的患者和家屬（包括之前的我），思想都是直線性的——複發了就切了瘤子唄，長了腫瘤就切、又長了再切，如此往複循環，這樣不就能長期生存了嗎？

但是經驗豐富的醫生都知道，四期或者短期複發的（半年內）卵巢癌患者的手術是不能隨便做的，非得先化療，化療後有良好應答才能手術，如果貿然手術，沒選好時機，後果將是災難性的——遠端轉移——惡病質——持續消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科醫生往往是拒絕做這樣毫無意義的手術（造瘺等姑息手術除外）。

盲目的多次手術縮短患者生存期的原因是什麼呢？

因為免疫的持續衰竭。特異性免疫需要腫瘤抗原的維持，每次手術減負，切掉瘤子的同時，也掐斷了抗原的來源，免疫自然也會隨之下調，於是殘存的免疫就無法控制新生的轉移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又長一茬，病情的爆發性進展就由此拉開帷幕。

所以說，卵巢癌短期複發後，醫院往往先選擇新輔助化療，當看到有良好的化療應答後（其實是特異性免疫被激活），才果斷採取手術根除。如果多次化療，病情依然進展，多數醫生一般情況下是不會考慮手術的——切了還不如不切，即便是硬著頭皮做了手術，患者的預後也不會好，於是就出現了幾乎各類癌種都存在的「開關術」現象——肚子打開又縫上，一丁點兒瘤子也不切。很多患者不理解，切一點少一點，一點都不切，不是白挨這一刀了嘛？如果事實真的像患者和家屬想的這樣，醫生怎麼可能不做呢？

為什麼指南推薦複發患者直至出現臨床癥狀再治療呢？

經過上面的學習，答案就顯而易見了——出現臨床癥狀後，免疫或多或少會識別腫瘤（有可能是出現癥狀了，免疫會發現腫瘤，也有可能是因為腫瘤被低效類型的免疫攻擊，導致出現了癥狀），這個時候再治療，就有機會藉助免疫的力量。

但免疫不是萬能的，本來我們患了癌症，就說明免疫識別比較弱，再加上癌細胞不像細菌、病毒一樣那麼「外源」的，而是人體自身長出來的「內源」，因此免疫對腫瘤的攻擊會有些猶豫（傷害自身怎麼辦），而隨著時間的推移，免疫早晚會把腫瘤抗原當作自身抗原保護起來，不再攻擊。

比如說患者盆腔里長個大瘤子，一直化療也不手術，這樣的情況下，免疫早晚會把腫瘤的抗原當作自身的抗原保護起來，從而導致出現耐葯，因此，當絕大部分卵巢癌患者連續用了2個化療方案依然無效的情況下（這是因為廣義上的腫瘤免疫逃逸的原因），哪怕我們使用完全不同的化療方案，也很難再有效了，所以NCCN指南說，曾接受連續兩種以上不同化療方案而無臨床獲益的患者，再次治療時獲益的可能性很小。

所以，這個時候，無論我們再採取什麼樣的傳統治療手段，都很難得到一個持續應答的效果。比如姑息放療，放療肯定會讓受照射的腫瘤受到損傷，但是如果免疫抑制了，腫瘤還是會反彈的，就像人體的正常組織一樣，受到損傷後再長出來，類似我們胳膊上挨了一刀後傷口會重新癒合一樣，但腫瘤會長的更大、更快。

那麼，我們有沒有什麼辦法幫免疫一把呢？

有！我們可以嘗試欺騙免疫——在常規治療中配合Toll樣受體激動劑。

談到腫瘤免疫，不得不首先談及「樹突狀細胞」（簡稱DC細胞）——2011年諾貝爾醫學獎的獲獎成果。DC細胞是人體功能最強的抗原遞呈細胞，它的作用是啟動、調控並維持免疫應答中心，可表達Toll樣受體（簡稱TLR），藉助TLR識別病原體相關分子模式（PAMP），DC細胞會因此被活化而成熟，提供特異性免疫的報警信號，從而誘導輔助性T細胞特異性地攻擊腫瘤。

一個完整的腫瘤免疫環路應該是這樣的：

腫瘤細胞死亡釋放抗原（放化療或者是腫瘤細胞在生長中由於各種原因自發死亡）；

樹突細胞表達Toll樣受體識別PAMP；

定向活化抗原呈遞細胞和T細胞；

T細胞運送至腫瘤；

T細胞浸潤腫瘤組織；

T細胞識別腫瘤細胞；

T細胞攻擊腫瘤。

這是一個完整的免疫環路，因此，我們的各種免疫治療都是針對環路上的某個節點或者是某個節點的分支上做文章，比如說解除免疫屏蔽（免疫檢查點治療，PD-1、CTLA-4等），治療中配合免疫細胞因子（如白介素-2/12、腫瘤壞死因子、γ干擾素等），體外擴增改造後的特異性T細胞並回輸（如CAR-T和TCR-T）……但是腫瘤在免疫逃逸的過程中往往不是只在一個節點或分支上出現了問題，因此，目前沒有哪一個免疫治療可以讓所有的患者都受益，科學家們正在探索聯合治療的策略。

在常規治療中配合Toll樣受體激動劑是目前最簡單廉價的免疫治療，目前世界上很多大型醫療機構在對此進行深入研究，比如說梅奧診所，甚至今年的美國婦科腫瘤學年會(SGO)把一項失敗的某Toll樣受體激動劑聯合化療的臨床試驗列入會議的5項重點摘要之一，重點研究討論。

Toll樣受體已經被發現的家族成員共有12個，有花樣繁多的Toll樣受體激動劑（簡稱TLRa）可以與之對應。

我「簡單粗暴」地介紹一下我們應用TLRa的原理：

放化療殺傷腫瘤後，會造成局部炎症並釋放抗原，有了炎症，T細胞就會過來看看情況，但是由於腫瘤細胞是人體自身長出來的，有點像正常細胞，可是與正常細胞又不完全相同，所以T細胞接下來的態度就比較曖昧了，會嘗試著打腫瘤，但又不敢竭盡全力，因為怕傷害到自己，這時候我們加入TLRa，就激活了DC細胞，起到了警報作用，相當於警察盤問可疑分子的時候，「熱心群眾」大喊一聲：這是壞蛋！然後T細胞就會不再猶豫，對腫瘤細胞趕盡殺絕。

TLRa有很多種，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中藥，但是這些TLRa的安全性令人質疑。另外，在很多國外的臨床試驗中，大部分TLRa的效果並不好，沒有能夠讓患者受益，而且往往還伴隨著一些副作用。

我在查閱文獻的時候發現，一些國內的論文甚至提到了有些TLRa還能促進腫瘤免疫逃逸，但是又有一些論文持相反觀點，彼此矛盾。我們都知道，理論研究的再深入也要以臨床的實際效果為依據，那麼，我們有沒有什麼安全的TLRa可以使用呢？

通過和病友的溝通交流，我發現國內某頂級三甲醫院採用香菇多糖（可視為一種Toll樣受體激動劑）來配合放化療誘導免疫，對腫瘤治療有良好的增敏效果。另外在追蹤卵巢癌病友治療效果的過程中，我甚至發現了2例通過這種欺騙免疫的方式從而達到完全緩解的案例——未手術，腫瘤卻完全消失了。

香菇多糖這種TLRa比較安全，也是國家食葯監局批准的抗腫瘤輔助藥物，在一些國內的論文中，化療配合香菇多糖都有較為明顯的增敏效果，雖然該院的使用時間和方式與說明書上的並不一致，但從未出現過任何有害的副作用，而且價格也不算貴，何樂而不為呢？

但是值得注意的是，香菇多糖的增敏效果並不是很強，效果比較溫和，只能錦上添花，並不能雪中送炭。治療的根本還是要看免疫識別情況和化療藥物殺傷效果。

目前他們的使用方法是：每次術前化療後的第三天開始（釋放抗原的窗口期），在靠近病灶位置的淋巴結附近，皮下注射香菇多糖1到2毫克（卵巢癌一般是兩側腹股溝），連續注射5天。如果術後仍有殘留病灶，術後化療也可以配合使用香菇多糖，但術後使用次數不宜過多，否則就像狼來了一樣，經常喊就不靈了。

請注意其中的使用要點：

必須要皮下注射，靜脈有時候有一點效果，但口服絕對不行；

必須在化療後第三天開始注射，早了、晚了都不行。

編者：小白兔

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