投資新風口——從FDA新批准的兩款藥物看「小核酸藥物」的大時代

2016年9月19日，FDA批准Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51（eteplirsen），用於治療外顯子51跳躍型杜氏肌營養不良（DMA）。Eteplirsen是一種反義RNA（可與mRNA互補的RNA分子，可抑制mRNA的翻譯過程）藥物，通過靜脈注射給葯，可幫助51號外顯子跳躍的DMD患者合成一些抗肌萎縮蛋白（肌營養蛋白），延緩疾病進程，是FDA批准的首個DMD藥物。

2016年12月23日，FDA批准Biogen/Ionis公司Spinraza（nusinersen），用於治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SAM）。Nusinersen是一種反義寡核苷酸（可與SMN前體RNA互補結合并阻斷其非正確的剪接方式的短核酸片段），通過鞘內注射給葯，可增加患者體內促進運動神經元存活的SMN蛋白的表達，提高患者的運動機能，是FDA批准的首個SAM藥物。

Eteplirsen和nusinersen的獲批具有里程碑意義，不僅是為DMD和SAM患者提供了新的治療選擇，還再度點燃了醫藥行業和投資機構對小核酸藥物的熱情。

小核酸藥物的誕生背景

大家都知道，生物體DNA上的基因片段信息主要通過信使RNA（mRNA）傳遞到蛋白質，而真核細胞存在一種特有的基因沉默機制來抵抗外來物質入侵、保護遺傳信息的穩定性、調節生物體的各種機能，那就是RNA干擾（RNAi）現象。

RNAi是指反義RNA與靶基因的mRNA以鹼基互補配對的形式結合而導致的序列特異性基因沉默現象。RNAi機制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授於1998年首次發現，在2002年被Science雜誌評為十大科學成就之首，在2006年獲得諾貝爾生理醫學獎。基於RNAi建立的各種技術應用被大家通稱為小核酸技術。Eteplirsen和nusinersen通過空間位阻促進靶基因的正確表達，作用機制本身並非RNAi，但仍屬於小核酸藥物的範疇，屬於第二代小核酸藥物。

RNAi示意圖

傳統的藥物靶點是一種蛋白質，包括激酶、受體、抗原等，而小核酸技術的出現讓可開發的藥物靶點擴大到了蛋白質的上游——RNA。可以說，RNAi的發現極大拓寬了人類藥物的來源和開發方向。從植物、動物、礦石來源的天然藥物，到化學合成藥物、生物藥物，再到基因藥物、核酸藥物，每一次的科學重大發現和技術革新都給人類帶來了更多更好的藥物選擇。

小核酸藥物的研發浮沉

RNAi的發現催生了眾多小型生物技術公司，各大製藥企業為了搶佔技術制高點，也在未充分評估技術障礙的情況下紛紛通過併購進入這一領域。2006年默沙東花費11億美金收購專門開發RNAi藥物的Sirna公司。從2005年開始至2009年，「前景誘人」的RNAi領域吸引了數十億美元的資金投入。

很快，大家發現RNAi治療的效果遠不及預期。2009年3月，首家開展小干擾RNA（siRNA）藥物人體臨床試驗的邁阿密製藥公司OPKO宣布用於濕性黃斑變性的bevasiranib因為效果欠佳而在III期終止。RNAi藥物的給葯障礙和脫靶造成的嚴重副作用似乎無法解決，大葯企由此變得悲觀，紛紛割肉離場。

2010年11月，羅氏在投入3年時間和5億美元的資金後宣布退出RNAi領域的研究，Arrowhead接盤羅氏的RNAi平台；2011年2月，輝瑞和Abbott砍掉了RNAi藥物研發項目；2011年7月，默沙東關停了舊金山的RNAi藥物研發中心；2011年9月，諾華終止了與規模最大的獨立RNAi藥物研發公司Alnylam的5年合作關係。RNAi藥物的研發遭遇了資本的寒冬。

大葯企的離場讓RNAi的研發急速降溫，但仍有很多公司矢志不渝，希望開發新的RNA遞葯技術來解決siRNA藥物成藥性不佳的難題。2013年，賽諾菲旗下Genzyme公司靶向ApoB-100蛋白的硫代磷酸寡核苷酸藥物Mipomersen被FDA批准上市，用於治療家族性高膽固醇血症，此時距離1998年FDA批准第一個反義RNA抗病毒藥物fomivirsen（ISIS2922）上市已過去了15年。

或許是沉寂得太久，整個醫藥行業對小核酸藥物的信心並未完全恢復。2014年，諾華以3500萬美元的白菜價將大部分RNAi資產甩賣給了Arrowhead。此後，儘管宣稱有望功能性治癒乙肝的RNAi藥物ARC-520的消息時好時壞，反義RNA藥物eteplirsen的上市歷程也是一波三折，而且2016年9月上市之後仍然爭議不斷，但是醫藥行業對小核酸藥物的認識卻在不斷加深。

到了2016年底，百健/Ionis針對第2大「常見」罕見病SAM的反義寡核苷酸nusinersen被FDA批准上市，距離其2011年首次開始臨床試驗僅過去5年時間，而且行業分析師普遍都給出了理想的市場預期——銷售峰值近20億美元。整個醫藥行業對RNAi藥物的看法似乎一下子有了根本性的改觀，也重新恢復了對「基因療法」的熱情，掀起了小核酸藥物領域新一輪投資合作浪潮。

2017年1月6日，諾華與Ionis旗下Akcea簽訂總額16億美元的戰略合作，包括7500萬美元首付款、1億美元股權投資、5000萬美元近期付款以及各種里程金，共同開發其降血脂RNA藥物AKCEA-APO (a) -LRx和AKCEA-APOCIII-LRx，宣布回歸小核酸藥物陣地。

2017年2月，OPKO 公司的Khorkova等人在Nature Biotechnology發表綜述，對小核酸藥物在中樞神經系統疾病的光明前景進行了展望。

2017年3月，國內的小核酸藥物龍頭企業蘇州瑞博生物技術順利完成B輪2.7億融資。2017年4月，瑞博生物又宣布與核酸製藥巨頭Ionis簽署合作協議，獲得Ionis3個分別用於治療代謝疾病和癌症的RNA靶向藥物在中國的全部研發和商業化權利。

小核酸藥物— —投資新風口

一項新的重大科學理論發現或技術在從實驗室向產業轉化時難免會經歷盲目追捧、遭受質疑、重新認知、廣泛應用的過程，製藥產業這方面的例子不勝枚舉，時下最熱的PD-1藥物也是在被發現20年後才迎來大規模的工業應用，並被賦予極高的臨床地位。Eteplirsen和nusinersen的批准上市是否意味著小核酸藥物在經歷了一段低迷後也將迎來大時代？

RNAi藥物（反義RNA）可以看作是第一代小核酸藥物，DNA形式的寡核苷酸（ODNs）可以看做是第二代小核酸藥物。如今，靶向微小RNA（microRNA）的第三代小核酸藥物憑藉安全性和功能上的優勢也露出頭角，顯示出廣闊的應用前景，成為投資新風口。

關於microRNA的一些研究新發現也改變了大家對一些常見慢性疾病的認知。《Science》雜誌6月1日刊登了歸國創業的彭長庚博士以第一作者身份發表的關於疼痛的最新研究成果（DOI: 10.1126/science.aam7671），顯示miR-183家族（microRNA）控制了80%已知的參與神經性疼痛的基因，miR-183家族的表達量與疼痛的敏感度呈負相關，提示miR-183家族是治療神經性疼痛的一個非常有潛力的靶點，有望為複雜神經性疼痛這一醫療需求遠未得到滿足又很常見的疾病提供新的治療選擇。

據了解，彭長庚博士創立的公司有一個擬開發用於治療糖尿病腎病和脂肪肝的microRNA候選藥物（代號PJ150021）已先後2次接受製藥巨頭禮來的考察。以小核酸藥物為代表的基因療法乘風起勢，相信國內不少布局小核酸藥物的初創公司很快都會贏得資本的青睞。

參考文獻

1.Rajesha Rupaimoole, Frank Slack.MicroRNA therapeutics: towardsa new era for the management of cancer and other diseases. Nature Review Drug Discovery. March 2017.

2. Changgeng Peng, Lili Li, Ming-Dong Zhang, et al. MiR-183 cluster scales mechanical pain sensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes.Science. June 2017.

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