這種葯每年可拯救數萬名患者，卻面臨生產危機

希望越來越多的醫生認識罕見病、關注罕見病，希望更多的社會政策支持罕見病、支持孤兒葯的研發，如此，甚好。

作者| 廣州市婦女兒童醫療中心 兒科蠟筆小新

來源 | 醫學界兒科頻道

一、銅是人體必需的微量元素之一

銅是人體必需的微量元素之一，成人體內含有100-150 mg，其中約50%-70%在肌肉和骨骼中，20%在肝臟，5-10%在血液中，少量銅作為細胞新陳代謝酶的輔酶。

銅在人體內具有重要的生理功能，例如維持正常的造血機能、維護毛髮正常的色素和結構及保護肌體細胞免受超氧離子的毒害等。

二、銅缺乏或過多均可致病

銅在人體內維持一定的水平，有利於兒童正常的生長發育。銅缺乏可導致貧血、發育停滯、骨骼及毛髮發育異常等。

銅缺乏或過多都會機體造成不利影響而致病。

但偏偏有這麼一些小朋友，他們體內一點都不缺銅。相反，他們沒法正常的代謝銅，無法將銅排出體外，導致銅大量堆積在體內，進而損傷肝、腦、腎及眼睛等器官或組織。

這些小朋友被稱之為「銅娃娃」，醫學上稱之為肝豆狀核變性，又名威爾遜病（Wilson disease,WD），常由ATP7B基因突變所致，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。

三、什麼是「銅娃娃」？

「銅娃娃」的全球發病率約為1/3萬，亞洲的發病率高於歐美人群，東亞地區可達1/1萬，以此推算，我國應有數萬「銅娃娃」。

以前，這類患兒多數在5歲後因肝病而就診，很少在5歲前發現異常。據統計，10歲前，80%的病例因肝病而就診；10-18歲，50%以肝病就診，50%以神經精神疾病就診；成人期，約75%的病例因神經精神疾病而就診；10歲以後，也有少數病例因腎臟、內分泌和血液表現就診。

隨著幼兒園及小學入學體檢的廣泛開展，不少小朋友在因無關原因偶然進行肝臟生化檢查時候發現肝功能異常，進一步檢查被確診「銅娃娃」。

基因突變導致血清中具有轉運銅至肝臟的銅藍蛋白合成減少，進一步引起膽道排銅障礙，銅在體內大量蓄積。

銅排泄少了，就會到處沉積，引起人體各種組織器官功能障礙。沉積於肝臟就引起肝功能受損，如果不及時干預甚至引起肝硬化和肝衰竭；沉積於腦袋則引起學習成績下降、性格及行為改變、精細運動協調活動障礙及肢體無力等；沉積於腎臟引起腎臟損傷，出現血尿或蛋白尿，偶可誤診為腎病綜合征等腎臟疾病；沉積於眼睛可引起視力下降，沉積於角膜邊緣區域出現棕黃色或綠色改變，醫學上稱K-F環；還可以沉積於心、骨骼、血液系統……總之銅到處都能沉積，只有你想不到，沒有它沉積不到。

四、「銅娃娃」怎麼治療？

以前，對「銅娃娃」認識還不深，經常確診後不可避免地進展至肝硬化和肝功能衰竭，這種情況下肝移植是保命的唯一措施。況且就算肝移植了，也無法逆轉神經系統損傷，輕則性格改變，嚴重時可導致運動障礙、智力下降等殘疾，嚴重危害兒童健康。

後來，隨著認識的深入，許多「銅娃娃」能夠在疾病還不太嚴重的時候就被診斷，但臨床上還是經常遇到發現太晚或治療不佳而需要肝移植的患者。

「銅娃娃」治療的核心在於減少銅的攝入以及想方設法把銅排出來，即減少來源和增加排泄。

限制銅豐富食品攝入的療法非常重要，無銅飲食也確實能延緩疾病發展，但不足以作為單獨的治療手段。

因此，排銅顯得尤為重要！

五、青黴胺是「銅娃娃」的救命稻草

「銅娃娃」雖然無法根治，但有效干預可以使疾病得到良好的控制，及時發現及診斷的患兒可以跟正常一樣地生活、工作和學習。

1956年，青黴胺因對重金屬完美的絡合作用得到認可，Walshe教授將它用於肝豆核狀病變的治療。當然，治療的結果非常理想，青黴胺從此開始應用於臨床，並且在此後的60餘年青黴胺一直作為國內外治療肝豆狀核病變的首選藥物。

排銅藥物中，目前仍推薦使用螯合劑治療，經驗最多的仍是青黴胺。

青黴胺是國內唯一的口服排銅藥物！

青黴胺的作用是螯合銅，然後將銅從尿液中排出。青黴胺口服吸收良好，且80%青黴胺可通過腎臟排泄。此外，青黴胺還可以有道金屬硫蛋白，減少銅在胃腸道的吸收。

青黴胺療效確切，但需要規律服藥，驟然停葯可導致肝病的顯著進展或肝衰竭，可導致死亡，或只有肝移植才能存活。

六、青黴胺因利潤低停產？

2017年2月14日中午，一位昵稱@孟瑩君在微博上發帖求助，說自己是一個罕見病威爾遜病患者，需要長期服用青黴胺藥物輔助排銅，但因為發病率低，藥品利潤低，廠家停止生產，因此焦急地求助。隨後，該條微博被3萬多網友轉發。

青黴胺在國內只有上海某藥廠獨家生產，僅此一家，別無分店。肝豆狀核變性是罕見病，青黴胺受眾人群少，銷量有限，加上價格便宜，對於廠家來說利潤非常有限。

一時間，各方患兒來我院開青黴胺，醫院僅有的庫存很快見底。青黴胺的驟然停葯對於「銅娃娃」患者打擊可能是致病的，嚴重可導致肝硬化、肝衰竭。

藥廠回應是因「原料供應緊張」導致停產，受到各方壓力，上海某藥廠迅速啟動應急方案，3月3日，第一批次共76萬片投放市場，並表示該產品生產狀態穩定，後續藥品將持續投放市場。

作為目前青黴胺片唯一正常在產企業，如果藥廠長時間停產導致市場供應中斷，其後果不堪設想。

七、青黴胺有替代品嗎？

有醫學相關人員指出，二巰基丙醇是第一個有效的「銅娃娃」治療藥物。殊不知，相對於口服藥，二巰基丙醇需要肌肉注射，常引起肌肉疼痛，使用極不方便，對於沒有醫學知識的患者來說，使用安全性同樣值得擔憂。況且，二巰基丙醇療效並不如青黴胺。

據悉，國外越來越多的選用曲恩汀作為一線治療藥物，療效甚好。儘管1969年該葯便在國外作為青黴胺替代品上市，但該葯並未在國內上市。

八、反思：青黴胺為何只有孤藥廠生產？

青黴胺為何只有孤藥廠生產？從藥物研發角度看，製藥企業要針對一種疾病研發一種新葯，至少需要多少患者才能收回研發成本、獲得合理的利潤，獲得商業回報呢？

根據JZMed 2014年報告，目前我國每個1類新葯研發成本為12億/個新葯，中國企業研發成本佔5-8%，維持現有行業利潤需要銷售額150-240億/個新葯，按此推算，至少需要30-50萬個病例。

顯然，站在製藥企業角度看，研發和生產「銅娃娃」等罕見病的藥物並不划算。沒有人願意做虧本的買賣，同樣也沒有製藥企業願意做虧本的買賣。

其實，像「銅娃娃」一樣的罕見病數不勝數，據WHO報道，罕見病雖然發病率低，單個病種佔有人群比例很低，但罕見病病種繁多，所以總人群並不少。據悉，罕見病約6000餘種，占人類疾病的10%。

由於發病率低，病種多，認識少，我國罕見病很大一部分並沒有診斷出來，更不用談治療。很多患兒被當成常見病治療，最終不明不白地死去，再生一胎，噩夢再次輪迴。

與罕見病境遇相對應，像青黴胺這種專門治療罕見病的藥物由於需求少、生產企業少，也成為孤兒葯，經常面臨著購買困難和斷貨危機。

真心希望越來越多的醫生認識罕見病、關注罕見病，希望更多的社會政策支持罕見病、支持孤兒葯的研發，如此，甚好。

【參考文獻】顧學范.臨床遺傳代謝病[M].北京：人民衛生出版社，2015:348-354

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