肝癌分析揭示了遺傳因素

肝癌的全球癌症死亡率居世界第二位，但治療疾病的治療方案卻有限。為了進一步了解這種癌症的遺傳原因，並確定潛在的新型HCC治療靶點，該基因組學研究團隊由全球範圍內的基因組研究團隊共同領導，由David Wheeler，癌症基因組學總監和人類基因組測序中心（HGSC）教授），梅奧診所醫學教授劉易斯·羅伯茨（Lewis Roberts）分析了全球各地的363例肝癌病例，收集基因組突變，通過DNA甲基化，RNA表達和蛋白表達進行表觀遺傳改變。研究出現在Cell中。

作為較大的癌症基因組圖譜項目（TCGA）的一部分，這項工作代表了第一次大規模，多平台的HCC觀察腫瘤多維度分析。「過去曾經對肝癌進行了大量的研究，但是它們主要限於腫瘤的一個方面，基因組突變。通過觀察各種腫瘤的分子特徵，我們在分子水平上對癌細胞的運作情況進行了深入的了解，「惠勒說。

研究團隊發起了許多有趣的協會，包括發現聲波刺蝟路徑的主要作用。通過p53突變，DNA甲基化和病毒整合的組合，該途徑變得異常激活。在本研究中分析的近半數樣品中，其作用尚未在肝癌中得到充分體現的聲刺蝟蛋白通路被激活。

「我們在貝勒有一個非常活躍的肝癌社區，所以我們有一個很好的機會與他們合作，並從他們對肝癌的看法中受益。」惠勒說。在肝臟的許多關鍵功能之中，肝細胞在白蛋白和尿素的生產中花費大量的能量。意識到肝癌細胞如何將這些功能關閉，達到腫瘤生長和細胞分裂的目的，這是令人著迷的。

Bayle分子和細胞生物學助理教授Karl-Dimiter Bissig說，「有趣的是，我們發現尿素循環酶氨基甲醯磷酸合成酶被高甲基化下調，而細胞質氨基甲醯磷酸合酶II被上調。。「這可能由肝癌的合成代謝需要解釋，重新編程谷氨醯胺途徑以有利於嘧啶生產潛在地促進DNA複製，這有利於癌細胞。

「白蛋白和載脂蛋白B是在肝癌中突變的基因列表中的意外成員。貝勒分子和細胞生物學教授David Moore博士解釋說，儘管與癌症無明顯聯繫，但兩者都是肝臟分泌成血液的產品列表中的首位。「對於癌細胞，這種分泌是可以用於生長的原料，氨基酸和脂質的顯著損失。我們提出這些基因的突變將通過防止這種昂貴的損失而使癌細胞產生生長優勢。

多個數據平台與臨床數據相結合，允許研究人員將分子發現與腫瘤的臨床特徵相關聯，從而深入了解其分子和基因的作用，以幫助設計新的治療方法，並確定具有影響HCC臨床潛力的預後意義管理和生存。

「這是分析癌症頻率增加的傑出研究，特別是在德克薩斯州。值得注意的是，我們在外部隊列中驗證的預測患者結果的基因表達特徵的觀察是本研究的顯著成就。Baylor HGSC主任Richard Gibbs博士說：結果有可能標誌著治療這種癌症的轉折點。HGSC也是該項目的DNA序列生產中心。

惠勒表示，他們預計這項TCGA研究所產生的數據將在今後幾年中為這一困難的癌症帶來新的治療途徑。「目前正在開發用於聲刺蝟蛋白通路的抑制劑，我們的研究結果表明，如果這些抑制劑進入第一階段臨床試驗，可用於肝癌患者，因為該途徑在這些患者中經常被激活。」惠勒。

這項工作得到了國家衛生研究院的支持，代表了TCGA計劃中最後一個要分析的主要癌症。

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