Science：新發現的細胞通路有望開發癌症療法

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在一項新的研究中，來自義大利、美國、英國和冰島的研究人員發現一種新的細胞通路能夠促進和支持癌細胞生長。在黑色素瘤模式小鼠中，阻斷這種通路會導致腫瘤生長下降。這項研究提供一種新的機會來開發能夠潛在地抑制人癌細胞中的這種通路和有助控制它們生長的藥物。相關研究結果發表在2017年6月16日的Science期刊上，論文標題為「Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth」。

論文通信作者、美國貝勒醫學院分子與人類遺傳學教授、義大利那不勒斯Telethon遺傳學與醫學研究所主任Andrea Ballabio博士說，「幾年來，我們一直在研究這種通路的組分。我們知道這種通路對正常的細胞發揮它們的功能是重要的，這是因為它參與調節代謝，即細胞如何加工營養物獲得能量以及細胞如何使用能量進行生長。在這項研究中，我們想要更多地了解這種通路如何調節它的活性。」

參與細胞代謝的通路通常進行自我調節，這意味著這種通路的一些組分控制彼此的活性。「我們猜測這種通路受到自我調節，而且我們在這項研究中證實了這一點。我們實驗方法證實在這種允許它自我控制的通路中，存在一種反饋循環。」

一種在正常的細胞活動中發揮著重要作用的通路

Ballabio和他的同事們研究了這種通路在兩種正常的細胞活動中的作用：細胞如何對體能鍛煉作出反應；它們如何對營養物可利用性（nutrient availability）作出反應。就體能鍛煉而言，這些研究人員確定他們發現的這種自我調節機制對健身效果是不可或缺的。

Ballabio說，「一些運動員在鍛煉後不久服用亮氨酸或氨基酸混合物，這會促進蛋白合成，從而導致肌肉生長。這就是健身效果。當我們對小鼠進行基因改造讓它們缺乏這種通路時，我們發現它們丟失了這種健身效果。」

這些研究人員具有一組正常的小鼠和一組缺乏這種通路的小鼠。這兩組小鼠接受鍛煉並且在鍛煉後不久接受亮氨酸餵食。儘管正常的小鼠表現出增強的蛋白合成，但是缺乏這種通路的小鼠不會出現這種增強效果。

Ballabio說，「在健康的有機體中，這種通路也允許細胞更加高效地適應營養物可利用性。比如，當從飢餓階段轉化到可獲得食物的階段時，細胞需要從分解代謝切換到合成代謝。飢餓促進分解代謝，即降解營養物獲得發揮功能所需的能量，而進食促進合成代謝，即產生蛋白等分子。我們發現的這種反饋循環介導分解代謝到合成代謝的切換，從而允許有機體適應食物可利用性。」

一種在癌症生長中發揮著重要作用的通路

這些研究人員也研究了這種通路可能在癌細胞中發揮著的作用。他們發現在腎細胞癌、黑色素瘤和胰腺癌等癌症中觀察到的這種通路過度激活對在細胞培養物和模式動物中促進和支持癌細胞生長是重要的。

Ballabio說，「最為重要的是，在我們的研究中，我們證實在移植到小鼠體內的人黑色素瘤實驗模型中，阻斷這種通路會導致腫瘤生長下降。我對這一發現在未來的癌症治療應用感到特別激動人心。開發干擾這種通路的藥物療法可能有朝一日阻止腫瘤生長。」

罕見疾病發現能夠改善我們對常見疾病的理解

Ballabio說，「我們的實驗室著重關注罕見的遺傳病，如溶酶體貯積遺傳病，我們起初在這種疾病中研究了這種通路。隨後，我們發現這種通路也在癌症中發揮著重要作用。我們和其他的研究人員對罕見遺傳病的研究有時會獲得能夠潛在應用於更加常見疾病（如癌症）的發現。」

原始出處：Chiara Di Malta, Diletta Siciliano, Alessia Calcagni et al.Transcriptionalactivation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancergrowth.Science, 16 Jun 2017, 356(6343):1188-1192, doi:10.1126/science.aag2553

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