Cell：中國研究者免疫領域再下一城，單細胞水平闡釋肝癌微環境中的「免疫世界」

近日，Cell雜誌發表了題為「Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing」的研究論文，該研究全球首次在單細胞水平完成了對肝癌微環境中的免疫圖景的描述近日，Cell雜誌發表了題為「Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing」的研究論文，該研究全球首次在單細胞水平完成了對肝癌微環境中的免疫圖景的描述。

腫瘤免疫細胞單細胞測序技術路線。圖片來自《Cell》

免疫療法方興未艾，近年來的發展如火如荼，相關的基礎和臨床研究更是層出不窮，是未來極具潛力的治療方法，其中如免疫檢查點抑制劑的相關治療，如PD-1抗體以及PDL-1，CTLA4等目前獲得了不錯的臨床實驗證據和治療效果，在如黑色素癌等腫瘤中更是提示有極佳治療效果。然而，免疫治療仍然存在桎梏，儘管某些時候該治法可以達到顯著的臨床療效，但是在不同病人或者不同癌種之間的效果很不均一。究其原因，應該是腫瘤本身乃至參與腫瘤發生髮展的免疫細胞類型具有很強的異質性，由此，開展單細胞水平的研究可以幫助我們更細緻深入的探究腫瘤，系統的免疫圖景。獲得更為全面詳盡的信息，從而幫助腫瘤免疫療法的發展及有效靶點和生物標誌物的發現。

中國肝癌發病率居世界之首。之前的研究表明肝癌組織內富含大量腫瘤浸潤淋巴細胞，但目前針對肝癌的免疫治療卻鮮有報道。深刻探討肝癌的腫瘤免疫微環境以尋求新靶點和有效的生物標誌物，挑選合適有效的免疫療法對肝癌的診治具有重大意義。

北京大學張澤民研究組與彭吉潤研究組及歐陽文軍研究組深入合作，在單細胞水平對肝癌腫瘤微環境中T淋巴細胞的轉錄組及T細胞受體（TCR）序列進行了綜合分析，完成了超過5000個T細胞的單細胞測序數據。通過大數據高通量的分析，對T細胞進行亞群分類、並深入刻畫和分析了各個亞群細胞的發展模式和細胞克隆的分布情況，詳細描述和分析了不同亞群之間的關係，鑒定各個亞群細胞特異性的基因表達，結果發現肝臟腫瘤微環境中的T細胞在功能、分布和發展軌跡與其他部位的T細胞完全不同。同時發現，殺傷性CD8 T細胞的功能紊亂及抑制性T細胞的大量出現是肝腫瘤發生免疫逃逸的主要原因，針未來對這兩類細胞尋找靶點將會是免疫療法的主要方向。

文章著重研究了肝腫瘤中上述兩種細胞的基因表達特徵，結果發現基因Layilin在這兩類細胞中均特異性高表達，且該基因對於CD8 T細胞的殺傷功能有負向調節作用，是一個潛在免疫治療新靶點。同時，基於TCR數據分析，研究者還發現肝癌內存在大量腫瘤組織特異的克隆增生的T細胞，有趣的是，這些克隆增生的T細胞大多數均處於耗竭狀態，這提示了腫瘤細胞逃逸免疫監視的可能原因，基於這個發現，團隊進一步描繪了初始T細胞向耗竭狀態的發展軌跡，並在耗竭性CD8 T細胞亞群中發現了一類FOXP3+抑制性T細胞的存在，提出了耗竭T細胞會進一步發展成抑制性T細胞的潛在發展方向。

該研究是國際上首次通過高通量數據對肝腫瘤相關的T細胞進行單細胞組學研究，為多元化的描繪肝癌相關的免疫細胞特徵進行單細胞組學研究提供了啟發，範例，打下了基礎。相關發現為未來免疫靶點的發展提供基礎，並有望促進已有的免疫治療方案在肝癌中的臨床應用。

參考文獻：

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30596-2.

Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.035 Received: December 19, 2016; Received in revised form: April 9, 2017; Accepted: May 23, 2017; Published: June 15, 20

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