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張玉潔 時永全

第四軍醫大學西京消化病醫院(710032)

摘要：遺傳性瀰漫性胃癌(HDGC)是一種常染色體顯性遺傳疾病,其發病可能與CDH1、CTNNA1等基因突變有關。HDGC的內鏡活檢或術後病理多提示印戒細胞癌,可伴發胃外腫瘤(女性乳腺癌多見)。 指南建議相關高危人群進行 CDH1基因突變檢測,多學科參與診斷和治療評估。 對致病性 CDH1基因突變攜帶者,應行預防性胃切除術。 對於 CDH1基因無突變或發生無明確意義突變的人群,則可考慮定期內鏡監測。 本文就 HDGC的概念、遺傳學特徵、臨床病理表現、基因篩查等內容作一綜述,以期為相關臨床工作提供參考。

關鍵詞：胃腫瘤; 瀰漫性胃癌; 遺傳; 鈣黏著糖蛋白類; CDH1基因; 突變; 診斷; 治療

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一。2015年公布的全球腫瘤統計報告顯示,其死亡率位居世界第三,我國胃癌的發病率和病死率亦位居前列。 大部分胃癌患者為散發病例,約 10%的胃癌患者存在家族聚集現象,可能與遺傳、飲食、環境等因素有關。 其中,與遺傳因素相關的胃癌即遺傳性胃癌,約佔胃癌的 1% ～ 3% 。 在某些胃癌低發病率地區,大部分呈家族聚集的胃癌是由遺傳因素所致。與遺傳性胃癌相關的疾病包括遺傳性瀰漫性胃癌、Li-Fraumeni 綜合征、Lynch綜合征、Peutz-Jeghers 綜合征等。本文僅對HDGC作一闡述。

1 HDGC的概念

HDGC是第一種被識別出的遺傳性胃癌。1998年Guilford等[9]對毛利人的胃癌家族聚集現象進行研究後發現,胃癌的家族聚集現象是由於編碼E鈣黏蛋白的CDH1基因發生突變所致,其以常染色體 顯性方式遺傳。 此類胃癌多為瀰漫性和印戒 細胞癌,統稱為 HDGC。1999年國際遺傳性胃癌 協作研究組提出,符合以下兩點之一即可診斷為 HDGC:① 一級或二級親屬中有2例或3例瀰漫性胃癌患者,其中1例年齡小於50歲;② 一級或二級親屬中有3例以上瀰漫性胃癌患者,不考慮年齡。2010年,ICG-HGC 更新了HDGC的診斷標準,建議在以下幾種情況下結合CDH1基因篩查進行綜合診斷:① 一級或二級親屬中至少有2例胃癌患者,其中至少1例病理確診為瀰漫性胃癌;② 40歲以前診斷為瀰漫性胃癌(可以無家族史);③ 同時患乳腺小葉癌和瀰漫性胃癌 的患者或其家屬新標準提高了HDGC的診斷敏感性,有利於降低漏診率,目前已廣泛採用。

2HDGC的遺傳學特徵

1. HDGC 與CDH1基因:研究表明,HDGC發病可能與CDH1基因突變以及E鈣黏蛋白表達異常有關。E鈣黏蛋白主要在細胞黏附和細胞極性中發揮作用,從而維持上皮細胞形態和結構的完整性,其表達下調或功能缺失可能導致細胞分化異常,進而形成腫瘤。 現有 HDGC家族病例的基因分析提 示, CDH1在 多 位 點 均 易 發 生 高 頻 突 變, 是HDGC 的危險因素和標誌之一。然而,CDH1基因突變在不同地區和種族HDGC中的檢出率差異很大。 在胃癌低發病率國家,HDGC中的CDH1基因突變率約為36% ～ 54% ;而在胃癌高發病率地區,HDGC中CDH1基因突變率不到10%。 紐西蘭毛利人的突變率普遍較高, 而韓國、日本和葡萄牙人的突變率較低,約為8% ～ 15% 。迄今為止, 已報道了超過 155種不 同 的 種 系CDH1 突變。 多數致病性突變是截短突變,因此不產生功能性蛋白質。 約 5%的突變導致大段外顯子缺失。CDH1是腫瘤抑制基因,因此需要體細胞的「 二次打擊」以啟動腫瘤形成,其分子機制包括甲基化、體細胞突變、雜合性丟失等。 與表達野生型 E鈣黏蛋白的細胞相比,致病性錯義突變體使關鍵黏附複合物調節物的正確結合受損,並可能損害正常E鈣黏蛋白在質膜上的定位和穩定性,因此出現細胞黏附破壞和侵襲增加的現象。 波爾圖大學分子病理學和免疫學研究所迄今已報道了 49個種系CDH1錯義突變的功能評估,大多數突變被分類為有害的並因此可能致病。CDH1突變資料庫鏈接如下:http://www. LOVD. nl /CDH1, 建議相關研究人員和臨床醫師向該資料庫提交新發現的突變方式 。

2. HDGC 與CTNNA1基因:個別早發的瀰漫性胃癌患者無CDH1基因突變家族史,提示CDH1基因不是診斷和鑒別HDGC的惟一指標。 目前研究表明,編碼 αE連環蛋白的CTNNA1基因突變可能是導致HDGC的另一因素。 目前已在 3個HDGC家族中發現CTNNA1基因種系突變。

3. HDGC 與其他基因:有研究表明,HDGC可能 與 MAP3K6基 因 突 變 有 關。 同 時, BRCA2、PALB2等基因亦有與HDGC相關的報道。

3HDGC的臨床和病理特徵

1.病變部位:HDGC的好發部位報道不一。 紐西蘭的報道指出病變多位於胃竇體交界處,美國研究者則報道多發於胃近端1 /3 處,而英國的報道認為多發於胃底。 不同地區報道的 HDGC發病部位不同,其原因尚不明確, 可能與環境因素和發病機制不同有關 。

2.胃外疾病:HDGC患者多伴有胃外腫瘤。 在HDGC 家系中,乳腺小葉癌是第二高發腫瘤。 一些家系中有結腸癌患者,但其發病率是否與普通人群有顯著差異仍不得而知 。E鈣黏蛋白在胚胎的唇和齶部呈高表達, 部分家系中有唇、齶裂等先天性畸形患者,但較為罕見。

3.病理特徵:HDGC晚期呈「 皮革胃」 樣改變,Lauren 分型為瀰漫型,內鏡活檢和術後病理可為低分化腺癌或印戒細胞癌。 早期病例腫瘤多局限於黏膜固有層,通常無淋巴結轉移。 局部病灶在初期呈惰性表現,在黏膜固有層平行播散生長, 未向黏膜下浸潤,同時核分裂象少見。 在病理檢查和診斷中,不推薦通過 E鈣黏蛋白免疫組化檢測判斷是否存在CDH1基因突變。

4 HDGC的治療

HDGC一旦發現應及早手術治療,必要時應參照現有胃癌化療指南予化療等輔助治療。

5HDGC與基因篩查

由於CDH1基因突變與HDGC密切相關,檢測該基因突變可在一定程度上篩選HDGC患者及其高危人群。 既往研究顯示,CDH1基因突變者在80歲之前患HDGC的概率高達80%以上,女性患乳腺小葉癌的概率約為60%,80歲以上女性患瀰漫性胃癌或乳腺小葉癌的概率約為90%。2015年Hansford等對75個HDGC家族(包括3 858 名個體)進行的研究表明,80歲時CDH1突變攜帶者的胃癌累積風險男性為70%,女性為56%;對於30 ～60 歲的CDH1突變攜帶者,男性和女性的胃癌風險相似,且年輕時風險較高;CDH1基因突變的女性80歲之前患乳腺小葉癌的風險為42%。 這些更新的風險評估資料應被視為遺傳諮詢的新標準,並將被納入下一個國際胃癌診治指南。 在 Hansford等的研究中,只有19%符合HDGC臨床標準的家族具有致病性種系CDH1突變,明顯少於既往數據。在臨床工作中,對HDGC高危人群或可疑患者 進行CDH1基因突變檢測應取得被篩查者知情同意。 醫師應對被篩查者進行充分的告知,告知內容不僅應包括正式的遺傳學評估及其意義,還應包括多學科團隊(MDT)的意見,如消化內科、胃腸外科、病理科、營養科等。 建議在 HDGC先證者中開始遺傳檢測,之後再對患者親屬進行宣教和檢測,但對有風險的親屬進行基因突變檢測的最低年齡標準尚不明確。 大量報道顯示,CDH1基因突變者在20歲後發生瀰漫性胃癌的風險顯著增加。 因此,一般推薦從 16 ～ 18 歲開始對有風險的HDGC患者親屬進行基因突變檢測。

6預防性胃切除術

預防性胃切除術適用於致病性CDH1基因突變攜帶者。 對於部分突變攜帶者而言,這一手術可以描述為「降低死亡風險的胃切除術」。 因為,即使術前無相關癥狀,且內鏡下無陽性發現,部分突變基因攜帶者術後標本檢測仍可發現 T1N0期腫瘤。

對於此類患者,手術的目的並非預防發病,而是降低胃癌死亡率。 預防性胃切除術的最佳時機暫不明確,目前建議在 20 ～ 30 歲之間實施手術,75歲以上的患者應慎重考慮是否手術。 因全胃切除會影響術後生活質量,術前應充分與患者溝通並告知其利弊。 手術方式通常選擇全胃切除和 RouxenY吻合,應確保空腸吻合口遠離食管空腸吻合至少50 cm,以減少膽汁反流風險。 近端切除線必須跨越食管鱗狀上皮遠端(可結合術中內鏡),以確保沒有胃黏膜殘留。 關於周圍淋巴結清掃範圍仍存在爭議,目前建議對無癥狀和內鏡下表現者僅行第一站淋巴結清掃。

7危險人群的隨訪和監測

1.內鏡監測:對拒絕手術的致病性CDH1基因突變攜帶者,以及CDH1基因無突變或發生無明確意義突變的人群,可考慮定期內鏡監測。 推薦每年複查一次胃鏡。 建議每次檢查前使用泡劑,檢察時間大於 30 min。 由於不同地區報道的病變部位不同,建議採取多點活檢,胃竇、竇體交界、胃體、胃底和賁門每個部位各取活檢至少6塊,活檢總數大於30塊。 內鏡檢查過程中應充分注氣充盈胃腔,若發現胃腔充盈不佳或胃黏膜異常皺縮,應警惕有無病變,並進一步完善內鏡超聲和腹部 CT檢查。 有研究表明,窄帶成像內鏡有助於提高病變檢出率。共聚焦內鏡、紅外內鏡等的病變檢出率有待進一步 驗證。 應請有經驗的病理醫師進行閱片,觀察是否存在低分化腺癌或印戒細胞癌,以及異常活躍的印戒細胞。

CDH1突變家系中結腸癌患病風險是否增加尚不明確,但對於家族中有結腸癌患者的HDGC家系成員,推薦從40歲或比結腸癌患者確診年齡早10年開始結腸鏡篩查,每3 ～ 5 年複查一次。

2.幽門螺桿菌(Hp)檢測:目前尚無Hp感染與HDGC相關的報道,但鑒於Hp為世界衛生組織定義的Ⅰ類致癌物並有大量研究報道該細菌與胃癌發生相關,建議對CDH1突變者行Hp檢測,陽性患者給予根除治療。

3.乳腺篩查:建議女性CDH1突變基因攜帶者從30歲開始每月進行乳房自檢,每年行乳腺MRI、B超和鉬靶檢查,並定期至乳腺外科就診。 對於攜帶致病性 CDH1基因突變的高危人群,推薦行預防性乳房切除。

8懷孕和輔助生殖

目前暫無針對致病性CDH1基因突變攜帶者的備孕備育建議。 應告知患者或致病性突變攜帶者,在生育過程中應考慮產前診斷、植入前遺傳學診斷等,以降低下一代攜帶致病性突變的風險。 有報道接受預防性胃切除術的致病性突變攜帶者在術後生產了完全健康的後代。

總之,在眾多可能導致胃癌的因素中,大部分非遺傳性因素是可以控制的,積極預防可有效降低胃癌發病率,而遺傳性因素卻是不可避免或無法改變的。 隨著生活方式的改變、飲食結構的改善以及衛生知識的普及,非遺傳性胃癌的發病率將逐步降低,而遺傳性胃癌在全部胃癌中的佔比會逐步升高,應引起相關學科醫師的關注和重視。 目前有關HDGC 的報道多來自國外,我國應加強對HDGC的基礎和臨床研究。 有關 HDGC的篩查、早期診斷、個體化內外科治療的時機以及後續護理、營養支持等方面,也需開展多中心大樣本臨床研究加以探索。

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《胃腸病學》雜誌，轉載請標明出處！

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