表觀遺傳學的神奇世界

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「表觀遺傳」使獲得性遺傳再次引起科學家的興奮，它已成為生命科學界最熱門領域之一。以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式；而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，而非你死我活的針鋒相對。

癮君子吸毒之後生出的嬰兒，長大後也有步父母后塵的可能；甚至不經意的一些習慣，比如吸煙，喝酒，熬夜，嗜吃甜食都會影響後代……

這聽起來有些可怕。

經典遺傳學家斬釘截鐵的「不」字會給你些許安慰。傳統知識告訴我們，後天的行為方式不會在短時間內遺傳，需要漫長世代的自我選擇；而所謂的「獲得性遺傳」，更是一度被當做反例「批判」。進化論泰斗達爾文曾經希望他的物種演化理論能讓即使十歲的孩子也看得懂，然而大自然不會給人類這樣的機會。人類發現，自身獲得的知識越多，越不得不感嘆生命的精妙和複雜。近來，一門被稱作「表觀遺傳」的學科引起科學家極大的興奮。它已成為生命科學界最熱門的領域之一。

7歲的奧利維亞和伊莎貝拉來自英國，她們是一對同卵雙胞胎，擁有近乎完全一致的遺傳信息。不過，兩個女孩的命運卻迥然相異。2005年6月，1歲的奧利維亞忽然高燒不退。血液化驗的結果讓大家大吃一驚：奧利維亞患上了急性白血病。因為是同卵雙胞胎，醫生連忙對伊莎貝拉也進行了檢查，結果讓人鬆了一口氣：一切正常。在醫生們的幫助下，小奧利維亞最終恢復健康，但醫學專家們卻遇到了一個困惑多年的難題：既然是同卵雙胞胎，為何奧利維亞不斷生病，而伊莎貝拉卻非常健康呢？

隨著研究越來越深入，困擾醫生的答案也將漸漸浮出水面。這些經典遺傳學無法解釋的現象，表觀遺傳學有望部分揭示。2009年，西班牙和美國的科學家在全基因組水平分析了一對同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。研究人員發現，雖為同卵雙胞胎，但雙方個體對遺傳信息的「表觀修飾」存在大量差異——DNA甲基化水平不同。

事實上，很多例子證明了「表觀修飾」的存在。

同樣是2009年，來自拉什大學醫學中心和塔夫茨大學醫學院的科學家對一些小鼠的遺傳基因進行人為突變，使其智力出現缺陷。當這些小鼠被置於豐富環境中進行刺激、並頻繁與各物體接觸兩周後，它們原有的記憶力缺陷得到了恢復。數月後，小鼠們受孕。雖然它們的後代也出現了和母親同樣的基因缺陷，但沒有接觸複雜豐富的環境並受刺激的新生小鼠絲毫沒有記憶力缺陷的跡象。在這篇發表在《神經科學》的文章中，拉里·費格博士談到，發生在小鼠身上、把對環境的感應遺傳下去的現象，在理論上被稱為「表觀遺傳學」。

表觀遺傳學（epigenetics）是指不涉及DNA?序列改變的基因或者蛋白表達的變化，?並可以在發育和細胞增殖過程中穩定傳遞的遺傳學分支學科。表觀遺傳的現象很多，已知的有DNA甲基化(DNA methylation)，基因組印記(genomic impriting)，母體效應(maternal effects)，基因沉默(gene silencing)，核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯(RNA editing)等，國際上表觀遺傳學已經構成了系統遺傳學研究的一個重要方面。

表觀遺傳學是與遺傳學(genetic)相對應的概念。遺傳學是指基於基因序列改變所 致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等;而表觀遺傳學 則是指基於非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質構象變 化等。比較通俗的講表觀遺傳學是研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。也指生物發育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調控信息如何傳遞到(細胞或生物體的)下一代這個問題。在西方文字中epigenetics即指在DNA包含的遺傳信息以外附加的(希臘文前綴epi-)。

也就是說，人類不僅有作為遺傳物質的基因組信息，還有一套管理、調控、修飾基因組的密碼指令系統。不同的個體，指令系統也不同。另外，這套密碼指令還能在特定環境下發生改變。更神奇的是，改變後的指令很可能會遺傳下去。然而，這套系統是如何發生改變並遺傳，在相當長一段時間內並不為人知。

神奇的開關

事情慢慢有了轉機。科學家們發現了一種甲基分子（-CH3），它就像一個帽子：帶上它，基因關閉；摘掉它，基因表達——被分別稱為甲基化和去甲基化。這些數以百萬計的甲基有些直接附著在DNA上面，有些則附著在某些和DNA糾結在一起的組蛋白上。當機體不希望某些基因信息被讀取時，基因的「啟動子」DNA就被戴上很多甲基帽，使得基因無法從那裡讀取，啟動功能。因此，即使攜帶遺傳信息完全一樣的兩個個體，由於表達修飾上的差異，也可能會表現出完全不同的性狀。

2001年，科學家們做了這樣一個實驗。研究者採用遺傳背景完全相同的小鼠作為實驗對象,來觀察其皮毛的顏色。結果發現，小鼠們皮毛的顏色各種各樣，從黃色到各種雜合色都有。讓人意外的是，皮毛顏色的不同竟取決於它們從母鼠中繼承的「agouti基因」甲基化程度高低。

2003年，美國杜克大學教授蘭迪·朱特爾和羅伯特·沃特蘭博士終於掀開了DNA甲基化的神秘面紗。人們此前認為，在形成精子和胚胎前的植入階段，細胞中的DNA甲基化幾乎會完全重新洗牌，也就是說「基因修飾」沒有遺傳下去的可能。近些年來，越來越多的研究證明，某些甲基化是可以遺傳的。

2007年，日本科學家在小鼠中發現，一種稱為stella的蛋白質能夠有效保護卵子中某些基因的甲基化修飾，並傳給下一代。研究人員還得出結論，基因的甲基化或者去甲基化，和環境的改變息息相關。也就是說，雖然遺傳信息沒有改變，但環境的改變、豐富的經歷、甚至不良的習慣，都有可能遺傳給後代。

然而，這些對基因的表觀修飾是通過怎樣的方式進行，它們又是靠怎樣的機制遺傳下去的呢？這一切曾經是個謎。不過近年來，科學家們已經獲得了一些信息。

2011年6月，馬薩諸塞大學醫學院的科學家們發現，當果蠅處於脅迫條件下，它們會因適應環境而發生改變：原本緊密結合在「異染色質」 DNA纏繞區的一種轉錄因子被釋放出來，這些纏繞區域得以解開並進行複製。

表觀遺傳並非只是DNA甲基化這麼簡單。科學家們發現，對基因組的表觀遺傳修飾還包括組蛋白（可供DNA纏繞）的修飾、染色質的重塑、微小RNA的調節等諸多內容。

上帝的禮物

1939年,生物學家Waddington率先創造了「表觀遺傳學」這一術語；1942年，他認為生物體從基因到基因表型之間存在一種控制，這種控制機制就是「表觀遺傳學」。科普作家戴維·申克在作品《我們都是天才，是什麼誤導了我們》中寫到，「人『先天與後天之爭』，因為表觀遺傳而顯得蒼白無力。表觀遺傳學可能是自發現基因後另一項最重要的發現。」甚至有人戲稱，這是上帝送給人類的禮物。之所以稱為禮物，是因為在腫瘤生成和治療、幹細胞分化等諸多領域，表觀遺傳學扮演了重要角色。

有研究人員發現，一部分DNA甲基化在腫瘤形成的早期發生了變化。並且，它不但對腫瘤早期轉化起作用，甚至也能影響腫瘤的轉移。2004年，美國食品及藥品管理局首次批准了一種DNA甲基化抑制劑的新葯——氮雜胞苷，用於治療骨髓增生異常綜合征。該葯能通過去甲基化作用，提高「正面」基因的主導地位。據藥品開發商Celgene公司介紹，重症病人服用氮雜胞苷後，壽命能延長約兩年；而採用傳統療法的患者，存活期只有15個月。

正因如此，不少技術人員對利用表觀遺傳學開發藥物表現出極大興趣。例如，目前尚無好方法治療藥物成癮。科學家發現，成癮藥物會導致腦區的基因調控水平的改變。即使戒葯後，這些基因表達的變化仍可存月余，甚至導致病人終生心理成癮。而表觀遺傳讓飽受困擾的病人看到了曙光。正因為這份禮物非常厚重，所以關於它的研究持續升溫，進行得如火如荼。孫方霖認為，類似人類重大疾病、幹細胞、體細胞重編程、衰老、神經科學研究等科學問題，其分子機制都離不開表觀遺傳調控。而基因組學的科學家們，正嘗試著找出某一特定群體之間表觀遺傳的差異，更好地詮釋生命奧秘。

拉馬克主義歸來？

19世紀初，法國人拉馬克提出了「獲得性性狀」可以遺傳的假說，該假說被稱為「拉馬克主義」。比達爾文大84歲的拉馬克，認為進化有可能在較短世代間發生：受環境選擇，生物努力向優等方面進化，而達爾文卻認為優勝劣汰是自然界的長久主題，進化存在於相當漫長的時間內。

一隻長頸鹿可以很好地詮釋他們之間的分歧：拉馬克認為，長頸鹿的祖先生活在缺乏青草的環境里，不得不經常努力地伸長脖子去吃樹上的葉子，由於經常使用，頸和前肢逐漸變得越來越長，並且這些「獲得的性狀」能夠遺傳給後代；達爾文則認為，在某些個體偶然產生變異、脖子變長後，由於更適應自然，經過逐代積累，「長脖子」佔據優勢，完成緩慢進化。

在孟德爾經典遺傳學——中心法則被確立為正統地位後，拉馬克主義更是徹底被當時的人們所拋棄。然而，表觀遺傳學的發現，卻對經典遺傳學構成極大挑戰，使人們不得不重新審視拉馬克主義。這是因為，表觀遺傳在某些方面表現出了「獲得性遺傳」。首先，可以從後天環境中「獲得」性狀；其次，這種性狀可以「遺傳」給後代。

那麼，拉馬克主義是否成功歸來了？事實可遠沒有這麼簡單。畢竟，表觀遺傳還未被證明在任何外界壓力下都會產生性狀改變，不能夠像DNA遺傳那樣，「一是一，二是二」，另外，一些缺失的環節仍然有待發現。例如有實驗表明，表觀遺傳的印記在沒有環境壓力的數代之後，可能會漸漸丟失。

事實上，以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式；而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，而非你死我活的針鋒相對。無論如何，獲得性遺傳現象的發現，足夠令人深省。當人類獲知生命奧妙的半徑越大，基因調控這個大圓周長也就越長，圓面積也就越大。要知道，生命機制可遠比人類預期要複雜得多。科學，就是在構建——推翻——再構建中曲折前行。我們需要保持對自然的足夠敬畏，或許哪怕一丁點兒的傲慢就將讓我們與真理失之交臂。即使拉馬克主義不能歸來，也到該為他正名的時候了。

上述對「表觀遺傳學」這神奇的歷史發展介紹後，相信童鞋們對此有濃厚的興趣，而它未來的走向又如何，是否有更精彩紛呈的篇章！待我們一起去編寫和發現！下期我們為此升級詳細的介紹表觀遺傳檢測方法以及DNA甲基化數據分析工具分享，敬請期待！

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