持續性姿勢-知覺性頭暈的診療

張俊海，解放軍306醫院，神經外科

持續性姿勢-知覺性頭暈(persistent postural-perceptual dizziness，PPPD)是一種臨床比較常見的慢性頭暈，它是在2014年初被世界衛生組織統一命名的一種新的獨立疾病體。在中國，PPPD幾乎不被臨床醫師所認識，這給臨床診斷和治療帶來困難。

一、PPPD的歷史演變

早在150年前，臨床工作中經常會遇到一些病人，他們會經歷一種慢性頭暈，並對運動刺激高度敏感，在空曠的視野中有不適感，可能伴有不同程度的焦慮和恐懼行為等，對這部分病人如何診斷一直比較困難，德國的神經病學專家Karl Westphal在1871年給他起了一個專門的術語叫"廣場恐懼症" ，並認為該病是人體對姿勢控制、運動、空間定向和風險評估的全面整合；然而在隨後的120年中，由於神經科、耳鼻喉科和精神科各自獨立發展，未對其給予足夠重視，對該類疾病的認識幾乎踏步不前。直到20世紀80至90年代，神經-耳科專家和精神科專家對前庭和焦慮障礙癥狀重新展開研究，其中Brandt在德國的醫學文獻中也描述了這樣一種狀態，並把它稱之為"恐懼性姿勢性眩暈" (phobic postural vertigo，PPV),國內武霞等對其進展也進行了綜述。PPV臨床特點包括姿勢性頭暈和波動性不穩感，受環境因素和社會因素(包括過高架橋、下電梯、站在繁忙的道路邊、商場或人群中等)所激發，也可能由最初的前庭功能障礙、內科疾病、心理壓力等所引發。PPV概念的提出為神經耳科專家診斷類似疾病提供了機會，但是它的定義卻從來沒有被正式認可，它作為軀體、行為和人格特徵的混合體，並沒有使人們對其病理生理機制產生更多的了解，也就難以臨床廣泛應用。21世紀初期，Ruckenstein和Staab進行了一系列研究，精鍊和更新了PPV的概念，提出了慢性主觀性頭暈(chronic subjective dizziness，CSD)的新概念。CSD臨床癥狀包括三個方面特徵：(1)持續的非旋轉性頭暈持續至少3個月；(2)對運動刺激的高敏感性，包括病人本身的運動和周圍視野範圍內物體的運動；(3)不能完成精細的視覺作業，包括閱讀和使用計算機。進一步研究發現，CSD和PPV其實均屬於功能性頭暈，二者僅能部分反映患者的臨床特徵，不同之處在於可能區分疾病整體的不同亞型，他們其實具有相同的病理生理過程[5]，即各種誘發因素引發病人產生與焦慮有關的姿勢調節，使病人過度關注頭和身體運動以及與腿部肌肉的協同收縮，其神經質人格及內向型人格可能是誘發焦慮抑鬱障礙的危險因素，並能增加功能性頭暈的發病率，二者本屬於同一類疾病症候群，因此被世界衛生組織歸納統一命名為PPPD。

二、PPPD的診斷標準

核心標準包括：(1) 3個月或以上的持續的非旋轉性頭暈和主觀失衡感；(2)對運動高度敏感：持續≥3個月；(3)視覺性眩暈。

排除標準包括：(1)無活動性的神經耳科及其他神經系統疾病、無明確導致頭暈的治療或藥物；(2)神經影像學檢查正常；(3)平衡功能檢查正常或輕度異常但不足以做出診斷(輕度異常指既往患前庭系統疾病後恢復且平衡功能檢查顯示前庭功能障礙基本代償，以及該檢查異常無法解釋臨床癥狀)。

三、PPPD的核心癥狀及基本特徵

PPPD基本沿用了CSD的核心癥狀，包括：(1)非旋轉性頭暈或搖晃不穩感，持續3個月及以上；(2)上述癥狀大部分時間持續存在(每30天中至少15 d)，大部分患者幾乎每日均有癥狀，癥狀嚴重程度可有波動；(3)頭暈癥狀在下列情況會加重包括站立、頭或身體運動時，或暴露在複雜或運動密集的環境中如廣場、超市等，且頭暈癥狀在坐立後減輕、卧床後基本消失特點；(4)有的患者行走時需要扶他人，才感覺穩當，有的走路時表現為"搖擺不穩"步態，像共濟失調，但查體時無共濟失調的體征；(5)患者的癥候在受關注時，或在人多的場合下更加顯著；(6)仔細觀察患者可存在軀體化癥候，甚至或在夜間發作，常常使醫生過多關注其軀體化癥候本身，而忽視其內在本質。

PPPD是一個慢性過程，可能持續數月到數年，包括6個方面的基本特徵：(1)持續的搖晃或不穩感，通過物理檢查不能檢測；(2)站立後癥狀加重；(3)頭部運動或複雜的視覺刺激癥狀加重；(4)在發病前經歷過某種疾病或情感打擊；(5)並發疾病也可能導致癥狀加重；(6)焦慮。

雖然PPPD患者多具有焦慮特徵，但焦慮並不是診斷PPPD的核心癥狀，焦慮只是在PPPD中比較常見，二者是並存關係，這與精神源性頭暈(或者叫心因性頭暈)不同，後者主要有兩大類表現：焦慮症和抑鬱症；國內董秦雯等研究心因性頭暈患者臨床癥狀時認為，心因性頭暈可分為三種類型：焦慮-抑鬱狀態型、轉換性障礙型、躁狂狀態型，其中以焦慮-抑鬱狀態型居多，患者除頭暈外，常有多個伴隨癥狀，如心慌乏力、過分擔心或苦惱、睡眠障礙、周身不適、出汗異常等自主神經癥狀，明顯區別於PPPD。

四、PPPD的發病機制

1．假說：

PPPD的發病機制也沿用了CSD的發病機制，目前主要是局限在社會心理學方面：(1)最初的假說——經典的因果條件反射：這種理論認為新發的前庭功能障礙是強有力的非條件刺激，促使機體產生強烈的生理反應，伴有極高的焦慮，後者增強了條件反應過程。隨後內源性或外源性的運動刺激進一步產生對姿勢的高度敏感和眼睛對運動的高反應。這種因果條件反射刺激人體採取避免潛在的刺激性後果的行為。因此，認為對前庭癥狀的潛在性後果的災難性憂慮及煩躁不安，這種認知扭曲促成了CSD的產生和長久存在。(2)最新的假說——再適應的失敗：CSD分三種亞型：心因性、耳源性及交互性。心因性CSD是由精神障礙性疾病如驚恐發作誘發；耳源性CSD是由急性前庭功能障礙或其他醫學疾病誘發；而交互性CSD是有急性前庭障礙或醫學疾病發作，但發生在既往有焦慮的病人身上。因此，類似急性突發事件要求患者盡最大能力以最快的速度來適應這種威脅。耳源性和交互性CSD是在疾病早期階段自身調節不良進而出現持久的重新適應失敗所致；而心因性CSD是對例如驚恐發作或強烈的應激反應導致的急性運動損害的調節不良，在障礙消除後仍然存在持久的再適應失敗的過程。雖然誘發因素不同，但所有類型的CSD患者均表現為在疾病的早期階段，自身的再適應過程失敗後過度焦慮的不良反應。

2．PPPD誘發因素：

包括：(1)以往的急性前庭功能障礙性疾病如良性陣發性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、前庭神經元炎等；(2)發作性前庭障礙性疾病如梅尼埃病、前庭性偏頭痛等；(3)輕度腦外傷；(4)驚恐發作或廣泛性焦慮症；(5)自主神經功能異常；(6)心律失常；(7)藥物的不良反應或其他醫療事件。

進一步研究發現，三種行為因素與PPPD的發生有關：(1)焦慮、內向型人格特質或有焦慮潛質的人群在誘發因素作用下更容易發展為PPPD；(2)本身存在高度焦慮者在經歷急性前庭癥狀發作時也是發展為PPPD的重要因素；(3)另外一種預測因素即當經歷急性前庭癥狀發作時表現出過度焦慮和恐慌，以及對預後的期望值過高，反而治癒率下降，導致惡性循環出現PPPD。

3．PPPD臨床特點和危險因素：

Staab研究認為PPPD多發生於40～50歲之間，一般合并焦慮和抑鬱，與Odman等的研究結果一致，他們發現PPPD患者合并焦慮的比例甚至高達79.3%。但是焦慮並不是PPPD的核心癥狀，它只是在PPPD中比較常見；這與國外學者的研究結果類似。進一步人格分析發現PPPD患者多存在神經質和內向型人格，推測神經質和內向型人格可能是PPPD發病的危險因素；而巴西學者認為PPPD患者臨床女性多見，與代謝障礙和偏頭痛相關；在國內，閻志慧等研究也認為，PPPD患者多見於女性，發病年齡多在40～60歲之間，大部分PPPD患者合并睡眠障礙，容易合并的情緒障礙是焦慮，神經質人格可能是其發病的主要危險因素之一。

4．影像學：

在腦磁共振等影像學方面，針對PPPD的研究目前尚無相關報道；但在研究人格特徵方面，功能核磁共振發揮了一定作用，Indovina等研究證實：神經質人格與橋腦、前庭小腦、紋狀體旁皮質功能活動呈正相關；與神經質相關的聯繫纖維分別為腦橋杏仁核聯繫纖維、前庭小腦和杏仁核聯繫纖維、額下回和邊緣腦回上端聯繫纖維、額下回和紋狀體旁皮質聯繫纖維；而內向型人格主要與杏仁核功能活動相關。因此他們認為神經質和內向型人格是前庭受到刺激時，皮質或前庭、視覺和焦慮系統之間的連接活動增強，這種在正常人體中與人格特徵相關的大腦功能活動的改變代表了神經系統在控制姿勢和凝視機制方面的威脅敏感性；他們也可能是前庭功能障礙病人焦慮發生的危險因素。而Holle等最近研究認為PPPD患者發病除了前庭/視覺刺激機制和姿勢反射/眼動控制機制外，可能還存在多重感覺傳入系統受損，例如痛覺傳入系統。

5．分子病理機制：

目前國內外尚無相關PPPD分子病理機制的研究報道。根據患者多合并焦慮，具備神經質人格等特點，我們推測遺傳基因和環境因素可能參與了PPPD的發病。已經有研究發現，多巴胺受體基因是最接近人格特徵的受體基因，其中多巴胺受體D2基因與神經質人格相關,而神經質人格是PPPD發病的危險因素之一，推測多巴胺受體D2基因可能與PPPD的發病有關；其次，DNA甲基化作為表觀遺傳學修飾方法之一，已經參與了多種精神心理性疾病的發病，而PPPD也與心理因素有關，所以DNA甲基化率可能是PPPD發病的另外一種機制。

五、PPPD的臨床治療

PPPD的治療主要包括四部分：(1)藥物治療(Medication)：主要是五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)和五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)；(2)心理治療(Psychotherapy)：主要是自律訓練(autogenic training，AT)；(3)前庭和平衡康復治療(vestibular and balance rehabilitation therapy, VBRT)；(4)認知行為治療(cognitive behavior therapy，CBT)，每種治療方法均有大量的臨床實驗研究予以支持，結果均能夠明顯改善患者的頭暈癥狀，甚至能夠緩解患者焦慮抑鬱情緒，在此不做過多重複敘述。到目前為止，雖然臨床治療方法較多，但還沒有任何一種方法具有特異性，因此在臨床上常常是一種或幾種治療方法的組合。

總之，PPPD作為一種新的疾病獨立體，具有慢性病程、癥狀程度隨時間波動的典型特點，對PPPD的認識才剛剛起步，需要臨床醫師在實踐中進一步總結歸納其臨床特點、發病規律及危險因素，其具體的發病機制尤其是分子病理機制還是一片空白，需要進一步深入研究；其臨床診斷目前還是一種排除性診斷，尚缺乏特異性的分子標誌物；另外，PPPD目前的治療方法還沒有一種是通用的，這需要在以後的臨床實踐中不斷探索和挖掘，也許不久的將來，我們在深究其發病的分子機制的同時，可能會發現新的作用靶點，為臨床治療提供更多選擇，更好的為PPPD患者服務。

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