「衰老」基因，從孩提時代就開始了嗎？

極養視界

Nutrition·Enlightened

Vision

營養·點亮視界

「極養視界」科普實驗室 原創出品

授權方可轉載

撰寫｜Jimin YangPHD, RD

校稿｜ChenRD, CNSC編審｜XinyinPHD, RD

設計｜Fay

人的一輩子離不開吃。兒童和青少年時期是各個器官發育和成熟的關鍵階段，這時候的飲食習慣和營養素的攝入水平會為成年以後的健康編碼（programming），對抗衰老和老年病的預防產生深遠的影響。

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人類漫長的進化史讓我們的基因能更有效的應對飢餓，也就是說，我們的身體會存儲多餘的能量和營養物質，以便面臨飢餓的情況發生。而過度進食和體內天然應對飢餓的機制不匹配，因此很容易造成新陳代謝紊亂，超重和肥胖，引發相關的代謝性疾病（如2型糖尿病，心血管疾病，非酒精性肝硬化，和神經認知性失調）。

兒 童

肥胖的

危害

兒童時期的超重和肥胖不僅影響生長發育，增加成年以後超重和肥胖的可能，還會帶來心理上的負面影響，導致學習能力下降，出現自卑、缺乏自信、抑鬱、焦慮等異常心理。這些心理異常有時還會給成年以後的生活帶來影響，比如受教育年數低，結婚的比例低。這些因素都有可能間接影響到老年時期的健康水平。

超重兒童里常見的向心性肥胖和高胰島素血症會刺激肝臟生成甘油三酯和低密度脂蛋白，造成高血脂，並提高心血管疾病和腦血管疾病的危險性。這種對肝臟的刺激長期下去會造成脂肪肝，非病毒性肝炎，肝纖維化，或肝硬化。高血脂也會增加膽囊炎的發病幾率。長期的高胰島素血症會加速非酒精性脂肪性肝炎，高血壓和糖尿病的形成。兒童肥胖症有時還會造成睡眠呼吸暫停和慢性缺氧。過重的體重也對發育中的骨骼肌肉帶來不必要的負擔，可能誘發關節炎，嚴重時會造成小腿脛骨永久性的外凸。

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機理-表觀遺傳的改變持續一生

超重和肥胖引發的各種併發症，會影響身體對營養素的吸收和利用，改變營養素在細胞分子水平濃度的變化和各種生化反應中的效應。表觀遺傳學（epigenetics）是一門近年來進展快速的研究營養素和基因之間相互作用的學科。它旨在揭示各種營養素如何在不改變體內DNA中基因序列的前提下，通過改變基因轉錄製造蛋白質的過程來影響蛋白的表達和器官的功能。

表觀遺傳學已經發現營養素可以影響三個互相作用的過程:

1. 脫氧核糖核酸甲基化 （DNA methylation）；

2. 組織蛋白調節（histone modification）；

3. 非編碼微小核糖核酸（microRNAs）的調節。(見下圖)

圖片來源｜Busch C, Burkard M, Leischner C, et al.

Epigenetic activities of flavonoids in the prevention and treatment of cancer.

Clin Epigenetics. 2015 10;7(1):64.

營養對錶觀基因的影響機理非常複雜，也是一個在不斷被探索的領域，在這裡就不做詳細講解了。

希望大家記住的重點是：營養是可以改變表觀基因的，因此好的飲食習慣要從娃娃抓起！

分述：童年

飲食對各大

疾病的影響

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肥胖

在前面所舉的兒童超重和肥胖的例子中，表觀遺傳學研究運用全基因組關聯分析（whole genome association study）發現13個甲基化程度不同的DNA區域和體脂指數（body mass index, BMI）有關。雖然飲食習慣和其他因素都會影響體脂指數，一項對冰島老年人的跟蹤調查發現有4個負責蛋白質編碼的區域的甲基化水平在體內穩定的保持了11年，說明甲基化可以對體脂指數有長期影響。另一個對健康新生兒臍血的分析顯示RXRA基因(和類視色素功能相關)過高的甲基化和孩子在9歲時的高於均值的體脂含量有正向關聯，而且這個關聯不受出生體重的影響。

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心血管和血糖控制

表觀遺傳學也可以幫我們理解營養和一些代謝性疾病的關係。長期的高脂飲食會提高健康人體內PPARGC1A基因的甲基化水平，造成它所編碼的參與細胞內葡萄糖和脂類氧化的蛋白量減低，從而降低了胰島內和骨骼肌內胰島素的分泌。

一項5000多人參加的CARDIA前瞻性研究發現，年輕時每天吃7到8份水果和蔬菜的女性在20年後患心臟冠狀動脈鈣化的幾率比年輕時每天吃2-3份蔬菜的女性要低40%左右，而且這個差異是在考慮到其它影響冠心病危險因素（包括其它食物的攝入，血脂水平，家族史）後的校正值。冠狀動脈鈣化是心臟疾病的風險因素，較低的冠狀動脈的鈣化率反映了較低程度的冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗塞的發生率。

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骨質疏鬆

骨質疏鬆是中老年常見的一種骨骼系統的代謝性異常。預防骨質疏鬆的黃金時期是兒童期和青春期，因為成骨細胞在兒童期和青春期最活躍，骨密度持續增長直到30歲左右達到最高峰。此後的骨密度和骨骼力度會基本上維持，受飲食影響不大。強壯骨骼需要足夠的鈣質和維生素D，同時配合適量抗阻力或抗重力的運動（如騎車, 跳繩）幫助鈣質在骨里沉積。兒童和青少年每天飲用3-4杯牛奶或等量乳製品就可得到足夠的鈣質。曬太陽和吃添加維生素D的食物都可以提高體內維生素D含量。有生物活性的維生素D分子和其受體結合以後，再和不同基因上的維生素D反應因子（vitamin D response elements）起作用，上調或抑制基因表達，同時和組織蛋白上可能發生的多種修飾(比如去甲基化，去乙醯化)協調，幫助鈣質在體內有效的吸收利用。

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神經系統衰退

在神經系統健康發麵，多個前瞻性人群研究顯示不飽和脂肪酸，比如20碳5烯酸（EPA），22碳6烯酸（DHA），亞麻酸（α-Linolenic acid, ALA），在大腦細胞發育成熟過程中可以保持細胞膜的相對流動性，提高腦細胞的活性，增強記憶力和思維能力。這些不飽和脂肪酸可以增強SIRT2基因（silent information regulator 2）在腦細胞里的表達，通過SIRT2對基因穩定性和細胞內穩態的調節，維持大腦的認知功能。在兒童時期常吃海魚（比如三文魚），核桃，亞麻籽等富含不飽和脂肪酸的食品，可以幫助預防中老年時期發生的痴呆（dementia 和Alzheimer s Disease）。

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免疫功能

營養狀況和免疫系統的功能也是息息相關。從全美國範圍收集的飲食和健康數據顯示，兒童體內的免疫球蛋白E (Immunoglobin E)水平和體脂指數(body mass index)，C反應蛋白(C-reactive protein)線性相關，而且兒童時期的肥胖還是食物過敏的獨立危險因素。地中海飲食模式里提倡少肉，多吃植物性食物（水果蔬菜，全穀物，豆類和堅果），用橄欖油和芥花油等健康的油類——因為其富含抗氧化的硒，鋅，維生素C和E，從而有助於防止兒童發生持續性的即刻過敏反應，過敏性哮喘，和濕疹。

前面提到的有益於大腦健康的不飽和脂肪酸，特別是指長鏈不飽和脂肪酸，在體內可通過改變前列腺素的水平，調節體內炎症反應的強度和炎症因子的產生。要注意的是雖然花生四烯酸一類的omega-6不飽和脂肪酸對其他疾病有益處，他們會增加患過敏性疾病的危險性。相對而言，EPA，DHA，亞麻酸等omega-3不飽和脂肪酸能減低過敏性疾病的危險性。

當今常見的高飽和脂肪、低膳食纖維的飲食，除了對血脂和膽固醇水平帶來負面影響，也會誘發腸道內菌群失調，造成慢性炎症，增加腸癌的危險性。高纖維膳食和益生菌的食用可以幫助恢復腸道菌群平衡，降低過敏性疾病的可能性。同時，膳食纖維在腸道內被細菌分解過程中形成的短鏈脂肪酸也可能影響組織蛋白的化學修飾和基因表達。

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癌症

中老年時期也是一些癌症的高發階段。從表觀遺傳學的角度看，癌細胞內普遍可以見到DNA甲基化和組織蛋白修飾的改變；同時，和染色質修飾有關的生物酶的表達也會有所不同。這些變化減弱了健康基因天然的修復能力，助長了變異的癌症基因的活性。低於正常水平的DNA甲基化會降低攜帶遺傳信息的染色體的穩定性，激活促腫瘤基因。組織內特異的超高甲基化和組織蛋白乙醯化的缺失會滅活癌症抑制基因的活性。與此同時，很多抑制腫瘤生長的非編碼微小核糖核酸（microRNAs）的功能在癌細胞中被壓制。

綠茶里某些多酚（比如表沒食子兒茶素沒食子酸酯，EGCG），蔬菜水果中富含的生物類黃酮（bioflavonoids），柑桔類水果中富含的黃烷酮（flavanones），黃豆里的大豆異黃酮（isoflavones）都可以減低DNA甲基化轉移酶（DNMT）的活性，從而減弱對基因轉錄的抑制，幫助維護基因天然的修復功能。在某些類型的肉瘤癌里，EGCG還可直接誘發癌細胞DNA甲基化，抑制其轉錄。大豆異黃酮，薑黃素（curcumin）和維生素A酸（retinoic acid）分別可對不同類型癌症里非編碼微小核糖核酸的功能產生影響。蒜，桂皮和綠茶里的一些多酚和礦物質銅，可以影響組織蛋白凋亡和細胞周期停滯。蔬菜水果，特別是綠葉菜里，富含的葉酸（folate）可以通過改變半胱氨酸的水平減低組織蛋白化學修飾從而影響癌細胞活性。如果從兒童時期就注意有意識的進食這些幫助抑制癌細胞生長的食物，長期以往也會幫助預防癌症的發生。

－｜結語｜－

對兒童時期飲食攝入和抗衰老的研究還在不斷深入。表觀遺傳學，代謝組學（metabolomics）和微生物基因組（microbiome）等方法幫助我們更透徹的認識飲食習慣和營養素在預防老年疾病方面的長期效應。伴隨基因測序和個性化醫學的普及，每個孩子都可以在營養師的幫助下制定一個最適合自己能夠受益一生的飲食方案。

極養視點

兒童超重與肥胖會對兒童造成短期和長期的危害，而表觀遺傳的改變是其重要誘因之一；

兒童攝入高脂飲食會增加糖尿病的風險，而長期果蔬的攝入缺乏，易提高心血管疾病和中風的風險；

兒童期和青春期是預防骨質疏鬆的黃金時期，應保證足量的鈣質和維生素D的攝入，例如牛奶和其他乳製品；

兒童期的大腦發育關乎孩子的一生，應保證適量的富含不飽和脂肪酸尤其是ω-3類的攝入，例如深海魚、核桃和亞麻籽；

地中海飲食所提倡的少肉多植物性食物富含多類抗氧化物質，有利於減少過敏性疾病的風險；

另外，ω-3不飽和脂肪酸、高纖維膳食和益生菌，都是提高免疫力和減少過敏風險的不錯選擇。

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