一勺糖的作用遠遠大於你的理解小分子糖M4284抑制腸道致病菌感染

最新 06-27

菌毛是細菌的絲狀結構，促進細菌與宿主細胞粘附，抑制菌毛與宿主細胞粘附能阻止病原菌在小鼠腸道的定植，從而抑制感染性疾病。

哺乳動物小腸是數萬億細菌的天然棲息地，包括共生的無害菌和潛在致病菌。對於細菌來說，在腸道內持續存在是一個挑戰，因為它們必須抵制推動腸內容物向下游驅動的蠕動波。在感染部位致病菌粘附宿主細胞的方式得到廣泛的研究1，但共生細菌如何粘附在腸道的粘膜表面，對此研究甚少。Spaulding等2在nature發表論文，報道了尿毒素大腸桿菌（UPEC），一種腸道共生菌，也是膀胱致病菌，存在絲狀蛋白複合物菌毛，菌毛從細菌本身發散出去，促進與腸壁的粘附。作者們驗證了一種糖的衍生物可對抗菌毛介導的粘附。

UPEC菌株定植腸道，並隨糞便排出。如果從糞便中進入尿道周圍的區域，細菌可以向尿道方向移動，引起尿路感染（UTIs）。因此，抑制這些細菌在腸道的定植可能是阻止UTIs（特別是複發性感染）的一種方式。先前的研究已證明，在諸如膀胱和腎臟等感染部位的宿主- UPEC相互作用中，菌毛起重要作用3。一類叫做伴侶通路（CUP）的菌毛在細菌包括UPEC中廣泛存在4。因此，Spaulding和同事們猜測，CUP菌毛可能會涉及到UPEC在腸道的定植。

為了測試這一假設，作者製成了9個突變型UPEC菌株（分別缺乏細菌基因組編碼的9個CUP菌毛中的一個類型），並測試這些菌株定植小鼠腸道的能力。當type 1和F17-like這兩種類型的CUP菌毛中任一種被刪除時，腸道定植能力顯著降低。前期研究表明type 1菌毛對於膀胱定植至關重要5，但其在腸道定植中的作用是一個新發現。然而，F17-like菌毛的作用僅限於腸道，缺乏F17-like 菌毛的UPEC突變體還可定居於膀胱。

菌毛通過其尖端的粘附素蛋白促進宿主病原體的粘附，其與宿主細胞表面上的蛋白質或脂質共價連接的聚糖結合。 Spaulding等使用type 1和F17-like菌毛的粘附素的純化片段進行研究，結果表明每個不同菌毛類型與不同的宿主蛋白質聚糖結合——type 1粘附素與含有糖D-甘露糖的「N-linked」聚糖結合（圖1a），F17-like粘附素與「O- linked」聚糖結合。結合多樣化，優化UPEC對結腸上皮細胞的粘附，使其在腸道能夠長期定植。研究人員還發現，從14名複發性UTI的患者中分離出來UPEC菌株幾乎所有的都能夠產生F17-like菌毛，這一發現支持UPEC在腸道中的持續存在，這些菌毛的表達和UTIs的複發之間存在聯繫。

M4284是什麼？

Spaulding和同事們研究了化合物M4284對type1 菌毛與腸道結合的調節作用。M4284是一種甘露糖苷，對type 1菌毛粘附素的親和力比d-甘露糖高十萬倍。Spaulding及其同事發現小鼠口服M4284顯著降低UPEC在腸道定植。因此，M4284與type 1菌毛結合，有效地與結腸上皮細胞表面的d-甘露糖競爭（圖1b），不能結合到宿主上皮細胞的細菌從腸中被清除掉。

該分子可以用來治療UTI嗎？

作者報道，小鼠模型中給葯M4284，直接干擾type 1菌毛與膀胱中尿路上皮細胞之間的相互作用，有利於清除UPEC的膀胱感染。據推測，M4284從腸道吸收到血液中，並被運送至膀胱。然而，腸內UPEC密度的降低，導致定居於尿道的UPEC水平的減少，很可能有助於降低UTI的發生率。實際上，研究人員使用小鼠模型（UPEC直接引入尿道）證實，UPEC在腸道中的密度越低，UTI的發生率越低。

目前我們面臨抗生素耐葯危機，因為許多病原體出現抗藥性而獲得新抗生素的發展6。然而，Spaulding及其同事的發現提出了降低感染的潛在與抗生素無關方法，因此頗受歡迎。減少細菌對宿主細胞的粘附可能是預防、甚至治療UPEC感染的新方法7。

抗生素不僅抑制病原體，而且抑制腸道中共生細菌的群體。微生物群提供了病原菌對腸道定植的天然屏障，該屏障可以通過抗生素介導的共生微生物的破壞而受損8。相比之下，使用小分子（如M4284）的抗粘連治療可能會保護共生細菌。令人鼓舞的是，M4284治療後，腸道微生物群並沒有發現巨大變化。然而，隨著研究人員對附著腸道表面的病原體的機制的研究，還應該研究無害的、促進健康微生物群落如何保持在腸道中。只有通過相關研究，我們才能擺脫致病菌而保護共生菌的共存。

圖1：小分子糖（M4284）清除腸道病原體