人工智慧與計算生物學：藥物研發的前沿

本文由nest.Bio團隊 Ashvin Bashyam/JaideepDudani/Karthik Murugadoss/Varesh Prasad 撰寫

nest.bio公司(巢生資本)。nest.bio是專註於生物科技領域投資的VC，致力於研發革新性的生物治療方法，催化前沿科研成果的行業應用。nest.bio憑藉對領域的深度洞見、結合資深的科研和產業研究以及深入的國內外產學界的資源，敏銳尋找全球最具發展前景的創新型生物科技公司，為其創造更多價值。國信醫藥長期堅持價值選股並長期跟蹤，同時致力於早期技術的研究和學習。國信醫藥小組和nest.bio戰略合作，未來將持續在國信醫藥公眾號發布國際醫藥領域的前沿技術應用及相關公司的情況，由國信醫藥將其研究報告翻譯並推廣，以期投資者能知悉更多海外前沿技術，了解國際生物醫藥領域領科技與產業領先動態。未來每兩周我們將為投資者介紹新主題，敬請期待。

來源｜國信醫藥

編輯｜陳光

微信公眾號ID｜Xtecher

目錄

1：背景介紹

2：技術的廣義定義

3：虛擬藥物研發策略

4：整合虛擬篩選和藥物試驗的項目

5：知識產權

6：專註疾病領域的虛擬藥物研發公司

7：領域知名專家與機構的介紹

概述

藥物研發的過程往往耗時較長、成本高企，極富挑戰性，而人工智慧和生物化學領域的發展使得該領域的計算機輔助技術迅速崛起，藥物研發的每個環節都因此得到改善，成本也將大為下降。本報告描述了目前藥物研發領域計算機輔助技術的整體格局，和未來研究並商業化的廣闊前景。

重點

1：藥物研發和計算機技術的融合使得一些獨特的研發策略、知識產權模式和商業模式變得可行；

2：自2015年1月起， 超過50家擁有核心計算機輔助能力的生物醫學技術創業公司進行了第一次股權融資。學術領域合作夥伴、行業戰略合作夥伴、傳統風險投資和政府研究機構的積极參与說明該領域確實有著極大的吸引力；

3：通過分析學術界和業界幾位專家的觀點，我們在計算機技術和藥物研發的交叉領域發現了能夠帶來極大創新和發展的機會；

4：在藥物研發項目中，虛擬篩選和藥物研發團隊的整合為製藥行業帶來了巨大的價值。在這樣一個資本密集的行業中，這種整合能夠通過激勵措施將有著共同目標的一流人才聚集到一起；

5：通過運用構象動力學和長程作用技術，我們仍能發現藥物研發的重大機會——這兩種技術都有望革命性地在藥物研發領域發現更大、更複雜的生物藥物。

圖表摘要

前言

研究領域和範圍

成功的新葯研發和應用可以為患者帶來福祉，但研發過程卻面臨巨大挑戰和高額成本。 由於生命體系過於複雜，我們仍然無法充分了解整個生命體系。新葯研發損耗率極高， 一個臨床試用藥物需要大量的篩選和優化，所以藥物研發過程的創新有著重要意義。快速發展和崛起的計算機科技有望改變藥物研發的每個步驟，這些藥物研發平台可以使用不斷發展的計算機技術處理高質量數據，比如完成藥物庫的虛擬篩選和更具潛力化合物的鑒定。本文旨在介紹計算機方法在藥物研發的應用情況。

報告總覽

基於藥物研發生產線的調查，本文分析了計算機和機器學習方法在小分子藥物和大分子生物葯研發各個階段現存的和潛在的影響。我們發現針對小分子藥物庫的虛擬篩選是目前應用最普遍的計算機技術，但仍有很多其他潛在的創新性新領域。

本文進一步梳理了藥物虛擬篩選公司存在的商業模式和策略，從完全內部研發和商業化潛在的治療方法，到和更有經驗的機構合作，我們認為將研發各個階段外包給其他研發公司不失為一個很好的選擇。而且，專註於技術的公司可以為獨立的藥物研發團隊開發相應配套軟體。總的來說，每種商業模式有自己的優缺點，需要在效率、成本、激勵和股權價值上面有所權衡。

除了商業模式研究，本文還探究了虛擬藥物研發公司可能面臨的各種挑戰，比如基於結構的藥物設計和分子網路驅動的藥物研發。根據公司研發的疾病類型和公司採用的計算機手段（計算生化或數據驅動的機器學習等），我們對這些公司進行了分類。總體而言，我們發現這些公司傾向於集中開發一個而不是多個技術方法。此外，本文探討了幾位在計算機輔助技術領域有著重要影響的業界專家觀點。

新的機遇

通過建立一個可以分析技術性挑戰、商業模式和機遇以及競爭性格局的框架，我們發現了這個領域的差異和創新之處。改善基於結構的藥物研發使得從頭配體識別成為可能，尤其是針對配體未知的靶點。統計學機器學習的進步和大資料庫的建立使得基於結構的研發方法具有可行性。

儘管商業模式各有不同，那些將虛擬篩選團隊和試驗型藥物研發團隊進行有機結合的公司為醫藥產業創造了很大價值。作為資本密集型公司，輔以良好的激勵機制，公司能夠吸引一流人才，有效地推進各個研發生產線的發展。新虛擬篩選方法研發的主要瓶頸在於無法按預期驗證結果。目前將虛擬篩選和實驗驗證分開進行的模式大大降低了帶寬和實驗驗證的反饋率。因此，高度重視通過技術降低實驗驗證障礙的機構將在內部軟體研發上快速超過同行。

最後，這個領域的主要工作是探究鑒定小分子化合物的計算機輔助方法。過去幾十年，我們見證了新型治療模式的產生，比如蛋白質和核酸。這些都得益於計算機輔助藥物設計技術的發展。雖然在小分子和大分子化合物篩選過程中會面臨不同的挑戰，但從小分子到大分子化合物，所面臨的一個普遍的問題是空間維度的增加。我們預計在軟、硬體上的技術進步最終會克服這些障礙。

背景介紹

成功的藥物研發和臨床應用回報率很高，但研髮結果的不確定性和較高的資本成本導致整個過程風險也較高。生物系統具有高度複雜和高度網路化的特性，沒有合理的預測模式又進一步加大了疾病藥物研發過程的不利因素和損耗率。即使生物靶點被成功鑒定和驗證，小分子和生物治療方法的研發的過程中仍充滿挑戰。藥物研發過程通常遵循明確的路徑，包括篩選、評估和優化中標化合物等（見FIG.1A）。小分子藥物研發的第一步通常使用被工業界廣泛採用的高通量篩選。這些試驗通常能在成千上萬的化合物中評估針對一個特定的靶點的活性，鑒定完候選化合物後進入下一步評估（比如細胞的生物活性），再下一步是對藥物動力學和生物利用度等特性的優化（比如通過藥物化學實驗）。由於評價化合物所需的試驗次數較多，藥物研發生產中每推進一個階段都要花費200-400萬美金。對於生物葯而言，因為它們的複雜性更高，藥物研發過程也更具挑戰性。生物葯的研發過程每一階段成本可以達到500-1000萬美金。顯而易見，藥物研發通常十分困難，可以顯著改善這一過程的創新性發現是非常有價值的。

藥物研發中的低效和不恰當之處加劇了研發的成本。比如說，潛在靶點和非靶點的範圍通常需要從成千上萬的化合物中篩選，使用傳統高通量篩選方法，在沒有足夠資金的情況下，準確的評估是很困難的。高通量篩選方法本身就有設計上的缺陷，會導致實驗篩選的無效性。而且，對於結構更加複雜且設計原理知之甚少的生物葯，這些問題會更加突出。為應對這些挑戰，一些創新方法的應用越來越廣泛，包括使用更先進的機器人技術來減少操作錯誤，研發微流體系統（比如器官晶元）來提供更加剛性和精確的測試平台以及在過去藥物研發積累的大量數據中去尋求未來研發的方向。前兩種方法雖然很強大，但只是在現有能力的基礎上進行改善，而不是把藥物研發模式在真正的複雜源頭（每個化合物的實驗篩選）上進行簡化。

快速發展的計算機技術，比如機器學習，已被證實對藥物研發各個階段有效。然而這個新生領域還沒有被完全開發，仍有創新的巨大機會。藥物研發的軟體中央平台的建立，較低的資本投入，高質量資料庫的不斷完善，都使得計算機技術將被越來越多地採用。其中嶄露頭角的，便是應用於藥物研發的計算機技術——虛擬篩選（Virtual Screening）。該技術應用計算機和機器學習演算法，針對特定靶點的活性檢測來選擇中標化合物。此外，應用機器視角改變篩選平台也在高通量篩選中起到重要作用。

本文的目的在於介紹藥物研發中計算機輔助技術，包括通用技術、採用這些技術的公司、他們的商業模式和該領域專家觀點。我們給每個要素設立參數構建框架，想通過這篇報告和相關構架去分析潛在的機會和有待研發的領域。我們相信仍然有有趣的領域有待研發，比如，可提供更多信息的基於結構的藥物研發新方法、虛擬篩選和藥物研發團隊整合模式的創新、快速轉化虛擬篩選結果的創新、以及將這些方法延伸至生物葯領域。雖然我們提供了進一步開拓該領域技術的簡單想法，但仍需要詳訴這些框架來明確與現實的差距和不同。最後，我們希望本文可以作為相關機構快速學習這一領域的資料。

技術的廣義定義

在表1中，我們解釋了幾個應用於全文的主要術語。計算機輔助藥物研發可依據涉及的具體藥物研發生產線來進行大致分類。首先是虛擬篩選，化合物可以通過計算機輔助方法評估其對靶點的親和力。這個技術不僅可以應用於小分子化合物，還可以應用於難度較大、更難以探究的大分子生物葯。

虛擬資料庫的虛擬篩選有基於結構和基於配體的兩種主要模式。基於結構的篩選需要對靶點的三維結構有了解，從而可以對潛在化合物進行定位。相比於基於配體的篩選，基於結構的篩選需要的計算量更大。但迄今為止該模式提供的結果並不好，這可能是由於配體-靶點聯繫的分子模擬的不完整。通過分子動態模擬來對基於結構的篩選進行改善，可能會在很大程度上提高虛擬篩選藥物研發的成功率。基於配體的篩選則需要通過相對的配體-靶點定量構效關係，使用相似機理影響靶點的能力來分析大量化合物。

計算機方法也可被用於改善實驗篩選藥物方法本身，包括用機器視覺方法分析細胞實驗結果和用機器學習方法定義更加優化的篩選實驗。通過進一步對高通量篩選和反饋機制進行整合，運用產業標準自動化的計算機輔助實驗可以帶來藥物研發實驗的變革。

最後，機器學習可以對藥物研發實驗的下游分析進行轉化，並應用於未來新藥物的研發上。從已有實驗中得來的數據越來越複雜和令人費解，機器學習演算法可以從中發現有用的潛在關係，並設計下一步方案。因為生物葯的從頭篩選和藥物研發成本太大，這對於生物葯研發極為有用。理解由實驗數據生成的設計原則並且使用計算機進行評估，可以提高生物葯研發的穩健性。

虛擬藥物的研發策略

公司策略的不同會影響公司對資本的需求程度和對項目結果的控制力、知識產權。在為一個虛擬藥物研發設定一個策略時，分子結構/親和力的資料庫來源，虛擬篩選計算程序的來源和驗證這些結構的方法都必須要考慮。Figure2列舉了這些選擇，以及相應的成本和知識產權需付出的代價。

結構和親和力數據

虛擬篩選程序在應用於新靶點/化合物的驗證前，需要注釋好的數據集去訓練和驗證模型。對於數據密集型程序，比如深度神經網路，資料庫常常包括結構和結合力數據。對於明顯包括更多生化關係的技術，比如基於技術的SAR，這些資料庫可能需要擴展到包括信號和調控通路、非目標的生物效應或遵循毒藥物動力學的化學設計法則等更多內容。這些數據及一般都可以通過公開渠道獲得，由外包公司、合作者或者內部生成。

免費或付費的公共資料庫可以為演算法奠定基礎。但由於價格低廉、基本不涉及知識產權，這些資料庫在質量和覆蓋度上有嚴重的缺陷。很多計算機技術無法應用於實驗數據生成的問題之外的領域。多種來源的資料庫可以進一步擴大問題領域，但是需要保持實驗條件和實驗記錄的一致性。有一些使用了多種數據集提高準確性的技術，可以提高虛擬篩選有效性。僅僅依靠公共數據集是很難在研發項目中取得競爭性優勢的。

和外部機構合作，比如外包公司或其他合作者，由這些外部機構提供適用於虛擬篩選運演算法則的新的數據集，可以幫助自身提供競爭力。一般而言，和外包公司合作比和合作者合夥經營對資本密集度要求更高，需要放棄對項目結果一定的所有權和控制力。這些合作者可以包括在生物醫藥領域的學術界和產業界的機構。

與從外部獲取資料相比，內部自生性數據具有更大的靈活性和控制力。這些數據最好能專註於研發項目。這利於那些很難跨越不同問題領域的方法。由於對新能力的需求，這個策略通常需要很大的資金成本。

虛擬篩選演算法

虛擬篩選技術，需要軟體生成數據集並預測新分子在新環境的行為。雖然這些軟體可以通過低價和基本不喪失所有權而在公共平台（完全免費或出售）獲得，但是僅僅依靠通用軟體很難建立具有競爭力的研發項目。

通過合作，不管是與精於計算機方法的非利益相關的合作者還是利益相關的合伙人合作都更有可能改善項目結果。相比於外包，和利益相關的合作者合作可以節約資金，但這會以失去所有權或控制權為代價。通過內部研發虛擬篩選演算法可以很好的設計針對特定藥物研發問題的工具。內部研發雖然保留了控制權，但需要投入很大的時間和資本。這種方法適用於集中精力針對某一特定的分子種類、治療領域或者演算法時。

虛擬篩選結果

最後，為實現虛擬藥物篩選的價值，其結果在進入臨床研發前需要通過實驗驗證。如果目標是建立知識庫、以最快的方式推進而不考慮所有權，將結果公示化可以讓一個項目專註於建立自己的篩選平台併產生結果，同時鼓勵其他人繼續進行實驗驗證。遺憾的是，除非有對IP的有效控制，公示化後新發現的商業價值很容易被侵害。對於新成立的、不完善的想要證實自己的團隊而言，這個方法可以快速提高自己的曝光率，並為未來發展尋求合作。

為了保持更多的控制權，和外部機構合作，如外包公司或者利益相關合作者可以提供適當的資本效率，並同時通過驗證計算機結果推進項目進入臨床研究。這種方式在藥物研發領域很常見，提供了一種使用大量花費獲取實驗驗證的直接路徑。

資本和時間最大化的方式是內部驗證，完全保留所有權，但將面臨大量內部資本投入和建設的風險。因為大量提高資本需要權益投資者較大的資源投入，比如內部項目的研發，有可能間接導致部分控制權和所有權的。在公司水平（權益投資者）和項目水平（外包公司、利益相關合作者）交換所有權的權衡可能會影響使用哪個策略最合適。

案例研究

Nimbus Therapeutics 提供了一個關於建立平衡虛擬篩選和實驗驗證的整合公司的深入個案研究。Nimbus與外部機構合作，包括外部公司和合伙人來幫助驗證他們的模式。通過提供現金和激勵給合作者，Nimbus可以確定雙方一直有動力。項目的成功推進證實了這個方法的優勢。Nimbus和一個利益相關合作者Schrodinger合作，Schrodinger在電子篩選中提供軟體和技術，這樣既確保了資本有效性，也能共享成功的回報。最後，外部公司和利益相關合作者共同驗證這些通過篩選的潛在化合物。Nimbus不斷證實和外部機構合作的意願，從而有效快速地推進項目和臨床研發。雖然股東沒有完全所有權，但是通過在研發生產線各個階段權衡最優資源，最終可以實現更多價值。

整合虛擬篩選和藥物試驗的項目

基於虛擬篩選的藥物研發項目首先需要軟體基於結構和實驗信息的配體和受體的相關作用，去建立一個可預測的模式。這些軟體結合實驗方法，鑒定靶點/化合物。

最後，這些靶點/化合物在進入下一步臨床研發前必須通過完善的實驗方法驗證。 Figure 3 介紹了在虛擬篩選和試驗藥物研發團隊間可能的關係：是處於同一個機構里還是在不同機構里但一起工作。通過理解兩個團隊交流的地點和方式，我們可以分析各個商業模式的相對優勢。下面這些商業模式在創造價值的效率、成本、激勵因子和所有權上各有不同。

商業模式1：內部藥物研發團隊和虛擬篩選團隊的良好整合

當處於同一個機構里，藥物研發團隊和虛擬篩選團隊的整合有利於科學新突破，實現可觀回報。這些團隊細分為專攻特定配體/受體、生物學現象和疾病領域，使得高效率的研發項目可以同時覆蓋多個靶點（比如Morphic Therapeutic的整合蛋白靶向自身免疫性疾病、纖維症、血管性疾病和免疫腫瘤學）。這些團隊可以專業地覆蓋實驗和計算機輔助藥物研發。因為全組成員目標一致，這些項目尤其高效。

這個方法的缺點是不適合那些不受益於虛擬篩選的藥物研發項目，例如疾病範圍廣、生物結構未知、無法遞送的靶點的項目。再者，巨大的資本和人力投入需要這些項目能給公司提供戰略價值。

公司舉例：Morphic Therapeutic，Relay Therapeutics， Schrodinger， Berg Health

商業模式2：虛擬篩選團隊外包驗證

雖不及商業模式1的良好整合，僅僅外包靶點/化合物驗證研究的公司仍保留很多商業模式1的優勢。最重要的是，因為有關計算機和實驗方法的團隊依然在同一個公司，整合帶來的優勢和銷量依然存在。這個方法最大的好處是成本低，速度快，特別是工業界的合作夥伴在新化合物後期驗證和臨床研發具有巨大機會。合作夥伴能夠理解這些驗證實驗的動機和設計是至關重要的，因為他們在後續的臨床研發中充當重要角色。

主要的外包實驗驗證的方式有2種: （1）與利益相關者合作；（2）與非利益相關者合作，擁有控制權、執行質量和資本效率的平衡。與非利益相關者合作（例如CRO），公司保留完全的知識產權，執行速度快但是成本大。但是在實驗設計上有可能面對控制權的損失，所以為了保證高質量的結果必須給予特殊的關注。另一種方式，引入利益相關者，比如一個更大的醫藥公司，公司將受益頗多，比如激勵一致、與已有臨床生產線的整合、致力於特定疾病團隊帶來的專業知識等。雖然公司需要割捨部分控制力和/或所有權, 但是項目研發成功率的提升肯定了這種合作關係的作用。

公司舉例：Nimbus Therapeutics， TwoXAR，Atomwise

商業模式3：獨立的藥物研發團隊和虛擬篩選團隊的良好合作

這個模式中，我們的團隊專註於計算機虛擬篩選，而其他團隊給予實驗藥物研發的支持。和通常專註於特定的配體/受體、生物現象或者疾病領域的團隊的良好合作使項目研發團隊有獨特的專業性。雖然配合程度沒有一個完全整合團隊那麼強，但這種模式的巨大的優勢在於，提供的處理結構的可變性和合作者的可選擇性。具有廣泛應用平台的虛擬篩選團隊可以考慮用這個結構，在使資本成本最小化的同時處理很多研發項目。通過這些快速的反饋和創造價值的共享有助於協同項目研發的付出和回報。

公司舉例：TwoXAR，Atomwise, Cloud Pharmaceuticals &Stanford University, Scripps Research Institute, University of Toronto, Merck, UC San Diego, Notable Labs.

商業模式4：獨立的藥物研發團隊和虛擬篩選團隊弱的合作

不同於良好合作的模式，一個相對弱的計算機團體和藥物研發團隊的合作模式仍然可以在靶點或化合物鑒定和驗證中找到一些共享的創造價值。由於虛擬篩選團隊為研發多個項目和多個合作者合作，不可避免地造成合作關係相對較弱。另外，不同於以結果(既定的靶點或化合物)為導向的激勵方式，激勵虛擬篩選整個過程可能會使各個團隊的目標不一致。在這個模式中，弱的合作關係、計算機和實驗團隊之間反饋較慢、不能共享長期價值創造等缺點的存在，可能無法真正意義上讓創新的計算機科技影響藥物研發。

另外一個導致虛擬篩選和實驗團隊合作有限的原因是，前者已經公開發表或者使他們的成果公開化。這可能對想要建立可信性的新團隊、專註實現非商業化目標（比如著作）、或為未來發展尋求合作者而追求曝光率的團隊有利。一個弱的、資源激勵不足的合作模式種，虛擬篩選團隊更加獨立，由於相對少的依懶性和資源投入，結束合作關係也變得相對容易。

公司舉例：Google Research，D.E.Shaw Research

商業模式5：提供藥物研發團隊可用的虛擬篩選軟體

不同於之前虛擬篩選團隊旨在某些靶點、化合物的鑒定和可能的驗證，很多公司選擇提供給藥物研發團隊自己的軟體以供他們獨立使用。 這個軟體可以是免費（MLViS）或者商業獲取的（AutoQSAR, Desmond, PIPER）研發源代碼（DeepChem）、和/或者雲服務。雖然軟體發布方式和理解商業模式有關，但本文不再詳細講訴各個軟體發布方式的優點。運用這個軟體的藥物研發團隊在研發過程中沒有放棄自己的所有權，而只是付錢獲得使用這些軟體的權利。沒有很好的整合虛擬篩選和藥物研發團隊的專業性，這些軟體未必能常常被最有效的利用。這種低效性不僅減慢了虛擬篩選團隊的成長，也限制了藥物研發團隊從虛擬篩選科技中獲益。這種模式的好處在於虛擬篩選團隊可以集中他們的資源在改善虛擬篩選方法上，而不是把他們的成功和難以預測的藥物研發相聯繫。如果剛剛萌發對虛擬篩選的興趣、投資的資源有限或者從虛擬篩選項目收益不確定性大，藥物研發團隊可能更喜歡這種方式。

公司舉例：Schrodinger, D.E.Shaw Research, Stanford (Vijay Pande lab)

知識產權

機器學習和藥物研發這兩個領域的獨特交匯給研發和保護知識產權創造了新的機會。一些知識產權最好用專利保護，而其他一些用專利並不合適。對這個領域的大多數知識產權而言，將其保密並由此獲得競爭性優勢是最高效的策略。

在藥物研發過程中最有價值的知識產權和鑒定新的化合物有關。一個保護化合物結構的發明專利（物質組成）會給知識產權提供一個既有防禦性又有可實施性的地位。證明已知化合物的新用途的專利很難執行，但仍可給操作和防禦其他競爭者提供一些價值。靶點鑒定的過程能提供很多有價值的信息，但這些發現不能通過專利保護起來。鑒定化合物或靶點研發的方法，比如虛擬篩選的運演算法則可以通過申請方法發明專利來保護，雖然執行這些專利會有難度。相關硬體的技術提升，比如虛擬篩選和實驗驗證的整合可能更容易通過專利獲得保護。除非在戰略上有給這些方法申請專利的理由，把它們作為商業機密可能是更好的選擇。其他比如合作關係的進步、驅動虛擬篩選運演算法則的資料庫以及這些資料庫的預處理所產生的知識產權最好作為商業機密。

專註疾病領域的虛擬藥物研發公司

以人工智慧和機器學習為核心領域的生物醫療初創公司的數量在近些年顯著增加。自2005年一月起，已有超過50家企業進行了第一次股權融資。在藥物研發領域，初創公司通過大量計算機輔助手段和機器學習預測配體活性、靶點結構和中標化合物的發現和優化。

本文總結了一系列實施機器學習和計算機輔助藥物研發的主要公司（如附表1 所示）。我們鑒定了15家專註於不同領域的公司，從基於結構的藥物設計和分子網路驅動的藥物研發到推斷新葯-靶點關係的概念圖的構建。Figure4A描述了這些公司專註的疾病領域。條形圖表示目前公司大部分集中在腫瘤領域。Cloud Pharmaceuticals專註疾病領域最多，包括中樞神經系統、腫瘤、風濕病、泌尿、感染和呼吸領域。其中一個有趣的發現是只專註於一個疾病領域的公司傾向於專註腫瘤。圖4B代表專註於多個疾病領域的公司分布。

在圖中，堆疊柱狀圖代表這些公司分為專註於計算機生化或專註於數據驅動和機器學習2種模式（詳見下文 「專業機構和專家」）。下面是我們列舉的創新性公司的例子：

Nimbus Therapeutics 是一個位於馬薩諸塞州劍橋的一個生物科技公司，公司專註使用計算機輔助化學進行藥物設計，疾病範圍包括代謝、腫瘤和免疫。為實現獲得這些疾病的機制關係的目標，Nimbus在其生產線中有4個已經披露的靶點，TYK2、STING、ACC和IRAK4。2016年，Gilead以4億美元首付、8億美元潛在里程金收購Nimbus的關於NASH（非酒精性脂肪肝）及相關代謝紊亂這一主要項目。這項交易是對Nimbus團隊和其藥物研發平台的一個證明。在這個Nimbus Apollo項目終結的時候，旗下的在研ACC（乙醯基-輔酶A羧化酶）抑制劑項目也被Gilead收購。ACC是一個與各種疾病有潛在關係的靶點，包括腫瘤代謝、脂質相關紊亂以及免疫類疾病。Nimbus作為一個深諳合作的虛擬篩選生物科技公司，和Schrodinger的合作證明了這種合作方式應用於虛擬篩選的價值。

Relay Therapeutics是一個檢測蛋白質動態作用和運動並對其分類的藥物研發公司。這個位於馬薩諸塞州劍橋的初創公司在去年九月獲Third Rock Ventures共5700萬美金的A輪融資。Relay Therapeutics使用生物化學和計算機的進步，合理設計別構調節物並檢測綁定小分子化合物後致病蛋白的構象改變。通過強大的硬體系統進一步分子模擬會幫助探究結構、穩定性和相互作用關係，從而驅使藥物研發的突破。Relay突破性的潛在藥物研究可以幫助製作蛋白質在細胞里的動態視頻而非靜態圖片。這是可以通過整合圖片技術，比如核磁共振和X-射線，和強大的分析運演算法則實現。由此藥物研發者可以看到在構象改變後特定的蛋白靶點是否仍然存在。公司原始研發項目集中在研發抗腫瘤葯上面。

Atomwise運用專有的深度學習運演算法則，在成千上萬的潛在化合物中尋找新的小分子藥物。這家位於舊金山的公司從母公司Y Combinator 獨立，並已經從一些著名的技術投資人處獲得了630萬美元的種子基金，包括Khosla Ventures和Draper Fisher Jurvetson。Atomwise發表的第一篇科學文獻描述了AtomNet，一個專註於通過預測小分子化合物的生物活性，基於結構的藥物設計的卷積神經網路。Atomwise最引人注目的工作包括參與2014年埃博拉流行病中。在鑒定埃博拉病毒侵害正常細胞的機制後，Atomwise的科學家通過分析編製了一組潛在埃博拉病毒抑制劑。他們的框架有效地縮短了通常需要14年的新葯研發周期。近來，Atomwise獲得了IBM的技術，確保他們在瘧疾和腫瘤的藥物研發、和Autodesk和Merck的保密合作中加速。

BenevolentBio是BenevolentAI旗下公司，應用機器學習處理大量醫學資料庫。公司旨在重新排列高度碎片化的信息，為加速藥物研發提供新的視角。BenevolentAI在Upsher-Smith Laboratories、Neil Woodford基金，Lundbeck and Lansdowne Partners和其他一些公司的支持下融資1億美金。BenevolentBio在研發肌萎縮側索硬化症的潛在治療方法中初獲成功，其中兩個化合物符合最高標準，另外兩個化合物表現更好。2016年11月，BenevolentAI 與Janssen Pharmaceuticals簽訂了臨床階段候選藥物的獨家許可協議，授予其對一系列新型臨床階段候選藥物研發、生產和商業化的獨家權益。公司旨在權衡其人工智慧平台在候選藥物的應用潛力，實現在2017年中期開始臨床II期後期實驗。公司對其人工智慧平台覆蓋範圍持樂觀態度，旨在覆蓋儘可能多的疾病領域。

領域知名專家與機構的介紹

領域知名專家與機構的介紹

學術研究對構想和研發計算機輔助藥物研發至關重要。我們對藥物研發領域的學術團隊進行介紹，其中一些團隊的成員是學術帶頭人。

在學術界和工業界均可分為兩個計算機方法（圖5）。第一個方法是始於科學原理，通過計算機模擬潛在配體和靶點的生化和物理作用。第二個方法始於潛在化合物（以及和其相關的化合物）和其相應靶點的已知實驗數據，應用機器學習工具預測藥物質量。這兩個不同的方法，某種程度上是基於結構和基於配體篩選的二分法，前者主要通過模擬，後者大多情況下兩種技術同時使用。雖然這兩種方法沒有互相排斥，單個項目可以通過模擬和基於學習的方式完成，但他們代表了兩種根本不同的科學原理。

在「生物驅動」的第一種方法中，典型的最終目標是計算描述配體-靶點作用的物理定量，比如結合親和力。這一基本概念出現較早，但近幾年才開始備受關注，因為計算能力的提高，大量的分子-靶點配對的高質量模擬和篩選才成為可能。高效的，基於雲科技的計算，比如Amazon Web Services 和 Google Compute Cloud, 進一步增加了過程密集型和記憶密集型分析的採用。

數據驅動方法利用機器學習技術可預測配體-靶點作用的質量，引導藥物優化和藥物動力學相關的其他藥物性質。比如，機器學習方法可以同時預測幾個靶點的脫靶效應並可以很簡單地拓展至鑒定新靶點或者已知藥物的新適應症。這些概念較新，但是機器學習被快速證實其潛力，尤其是通過高科技手段，如深度神經網路。

學術研究在研發兩種方法中都至關重要。生化作用的模式動用大量基本的科學概念，因此計算機輔助模式是生物化學學術界的一個課題。David Baker，華盛頓大學生化學教授，專註於設計和分析蛋白的結構和摺疊，以及分析蛋白質和其他大小分子之間的作用。他的實驗室更傾向於自己設計蛋白，而不是發現小分子化合物（在傳統的藥物研發通常設計蛋白結合自然存在的小分子化合物）。Baker共同創辦了公司Virvio，利用分子模擬技術發現新的生物葯。

學術研究也大大推動機器學習發展，因為在藥物研發領域的應用會將它們推向學術界。很多在藥物研發中為機器學習找到應用的學術界專家也在傳統的計算機領域相當專業。其分布見圖5。很多突出的學者一般精通應用於藥物和其他治療手段研發的機器學習和生化驅使兩種方法。相反，藥物研發公司一般傾向於描述它們的獨特的專業性和優勢，強調這一種方法或者另一種方法，而不是綜合兩者。

學術界的幾個例子表明了其專業的雙重性（附表2）。其中一個這樣的專家是斯坦福大學教授，Andreessen Horowitz 的合伙人Vijay Pande，他因為Folding@Home這個項目而成名。這個項目使得個人可以通過自己的電腦捐贈計算時間，根據生物物理原理，來實現模擬蛋白摺疊動態的目標。他的實驗室利用生物物理知識，模擬小分子、生物通路和大分子之間的作用。近來，Pande和Google合作，致力於從大計算平台轉為雲計算平台。他進一步推動和Google的合作，研發一個基於深度學習的方法來綜合從多種生物來源的公開的實驗數據到網上流行的技術著作中關於藥物研發虛擬篩選的數據。

另外一個精於生化和計算機方法的學術帶頭人是卡內基梅隆大學計算機生物學的Robert Murphy教授，他是藥物研發機器學習方法的帶頭人。Murphy教授實驗室專註於電子顯微鏡的計算機分析，尤其是通過熒光成像理解細胞內的動態變化和相關蛋白的位點。雖然他沒有涉及分子模式的計算機方法，但是他大量使用生化知識和圖片分析計算。在把機器學習應用於藥物研發之前，Murphy把機器學習技術應用於解決這些問題。通過研發機器學習技術有效掌握實驗，為虛擬篩選得到最有用的數據。Murphy實驗室證明了虛擬篩選在預測靶點效應和脫靶效應中具有相似效果，兩者均可通過一小部分集中的實驗數據得到。

Pande和Murphy具有共同點，在機器學習成為一個普遍的計算機方法之前，兩人均以生化領域開始他們的學術生涯。新的有生化背景的學術教員更有可能直接開始研究藥物研發的機器學習方法。其中一個列子是加利福尼亞大學舊金山分校的助理教授Michael Keiser，他結合機器學習和生化背景通過已知的作用預測新配體-靶點配對。同樣，紐約市立大學副教授Lei Xie開啟他職業生涯的文章是關於使用機器學習預測體內結合親和力和副作用。

這些研究者確保用物理模式和模擬描述他們的工作。然而，使用機器學習藥物研發的公司傾向於用機器學習或人工智慧來描述他們的專業。比如，TwoXAR或者Atomwise，在市場上把他們的技術分別標為「大數據」或者「深度學習」，很少提及物理模式或模擬這些基礎科學。相似的，專註於生化模擬的公司（比如D.E.Shaw Research 或者 Relay Therapeutics）宣稱他們具有更優的能力計算物理量，比如自由能、結合親和力和結構，而不提及人工智慧或者機器學習。在新領域，公司還沒有綜合應用這兩種方法並不奇怪。我們認為這兩種方法的結合將是這新興領域的潛在優勢。

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封面來源：網路 排版：陳光 校對：陳光

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