哈佛庄小威：揭示生命中不可見的奧秘

庄小威，1972 年出生於江蘇如皋，華裔美籍生物物理學家，美國國家科學院院士，哈佛大學化學系、物理系雙料教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員。

聆聽報告小記

久聞庄小威教授大名，前幾日知道她將於 6 月 29 日下午做客墨子沙龍，興奮異常。29 日下午1:00，我們比正式開始時間提前了一個小時抵達中科大上海研究院。

位於浦東新區秀浦路 99 號的中科大上海研究院

令我們十分驚喜的是，這裡也是量子信息與量子科技前沿卓越創新中心的所在地，就是前段時間潘建偉院士宣布成功研製世界首台超越早期經典計算機的量子計算機以及成功實現目前世界上最大數目(10個)超導量子比特糾纏的地方。

進門就是宣傳品和指引牌

門口的保安比較熱情，我們剛剛走近，他就主動詢問我們是否去聽庄小威報告的。很快找到會場，幸運的是庄小威教授正好在會場檢查她的 PPT。由於提前一個小時到場，彼時會場人不多，我們獲得了絕佳的合影和簽名機會。但轉念一想，一方面不想打擾庄教授檢查 PPT，另一方面，合影還是不如發奮努力，今後有機會合作吧。

正在檢查PPT的庄教授

下午 2:00，中科大上海研究所三號樓二樓大廳座無虛席。眾人在靜靜等待，等待 TA 們心中期待已久的女神——哈佛大學化學和物理雙料正教授庄小威。

座無虛席的現場

2:00pm 一過，空氣開始躁動起來，女神庄小威在工作人員的陪同下緩步走上講台，準備開始這一場盛會。山不在高，有仙則名；水不在深，有龍則靈。講座不在時間和場地，有重量級嘉賓則就。

從會後的提問環節來看，現場有來自各大高校和院所的研究生，包括復旦、交大和中科院，甚至還有專門從浙大趕來的同學。此外，還有不少家長帶孩子來聽，特別羨慕這些孩子，在這麼小的時候就能聆聽這麼高大上的講座。當然，庄教授在報告中也特地照顧這些小朋友們。

揭示生命中不可見的奧秘

亮點與收穫梳理：

1. 首先，庄教授將生物研究分為四個層面，即個體、細胞、分子以及原子結構，探究原子結構的結構生物學非庄教授的領域，個體水平也沒什麼可講，因此本次報告分為分子水平和細胞水平兩個層面。

生物研究的四個層面：人體、細胞、分子以及原子結構

庄：越小的東西，你會認為越難理解，但是的確在生物裡面，原子水平我們理解的相對多一些，分子水平相對少一些，細胞水平更少一些。我的報告會比較集中在分子層面和細胞層面來講。

2. 在分子水平部分，庄教授深入淺出地講解了研究方法的特性以及「衍射極限」，報告過程中用到了大量的比喻，讓報告非常容易理解；

庄：我們經常說在細胞里觀察分子的相互作用，我們希望我們的方法有這樣的特性：分子尺度的解析度、分子特異性（細胞裡面有很多很多的分子，我們在觀察的時候需要對這些分子的特性要有了解，這也是相對困難的東西）、動態成像（細胞裡面的分子是活的，是不斷變化不斷運動的）。

庄：分子尺度的解析度是一個非常困難的問題，將近一兩百年的歷史，人們一直認為解析度是有一個物理極限，我們管它叫做「衍射極限」。因為光是一個波，像其他的波比如水波一樣，它可以衍射的，衍射的結果就是你如果想把光聚焦到一個點，你哪怕找到這個世界上最好的透鏡，聚焦的點也是有大小的，一般是 200 納米左右。如果用這樣的光來掃描你的樣本，成像的解析度只有 200 納米左右。發現這個的人叫做 Ernst Abbe，他在 1873 年發表了文章，說光學顯微鏡的物理極限是波長的 1/2 左右，也就是 200納米。

3. 在分子水平部分，庄教授詳細講解了她的課題組開發的 STORM 技術

庄：我們發明了一種方法叫做 STORM（Stochastic optical reconstruction microscopy），STORM 和 PALM（Photoactivated localization microscopy）同時首創了基於單分子的超高解析度成像方法。

庄：哪怕這個分子只有一個納米的大小，這個成像的圖像其實是有一定寬度的，這個寬度就是這個衍射極限的大小 200 納米。但是它不影響你在單個分子圖像中找到它的中心點，中心點的確定精度其實是非常高的，可以高到這個分子的圖像（尺寸）除以說探測到的光子數開根號。如果圖像探測到了1萬個光子，那麼開根號就是100，拿圖像的寬度 200nm 除以100，也就只要 2nm。

庄：也就是說我們可以對分子的定位相當精確，但是這本身並不能打破衍射極限。因為衍射極限主要是因為分子太靠近了，如果你兩個分子靠的很近，它們的圖像會相互重疊，在重疊了以後，你就沒有辦法再把她們分開了，這其實是衍射極限的最基本原理。尤其在一個生物體系裡面，不是兩個分子的重疊，而是幾千幾萬幾百萬個分子，它們的圖像相互重疊，那這樣子你只能夠見到一個模糊的畫面，無法確定分子的位置。

庄：怎麼樣克服這樣一個困難呢？這個是我們所做的貢獻。現在已經超過 10 年了，大約在10 多年以前，是我們組和其他組同時想到了這麼一個方法。我們能夠通過第四維把圖像分開，所謂的第四維就是在時間上。因為這些圖像在空間上是重疊的，如果我們不讓它在時間上也同時出現的話，那麼它就分開了。

庄：解釋一下就是說，如果這些熒光分子是可開關的，如果我們能夠用光來激發它，讓某一部分分子給打開了，這樣子在某一個時間，只打開其中一小部分分子，只有這一小部分分子能夠發光，那它們的圖像不會相互重疊。在這種情況下，我們可以找到它的中心點。然後我們把這些分子關掉，打開另外一些分子，讓這些打開的分子數目足夠小，這樣子它的圖像也不重疊，也可以找到它的中心。這樣子重複幾千甚至幾萬次，就可以讓我們 field view 裡面的分子位置都可以被精確地定下來。

4. 庄教授詳細講解了 3D STORM 的原理

庄：如果你打破這個衍射極限，你需要在三維同時打破這個衍射極限。我們在單分子成像裡面找到了中心點，中心點有（X,Y）的坐標，要打破三維極限，理論上我們也要把第三維的坐標也要定下來。說起來容易做起來來，因為這畢竟是在相機上成像，它是一個平面成像，你怎麼能夠找到第三維的坐標呢？

庄：有一點我們能夠受到啟發的就是，比較高級的照相機是手動聚焦的，在調焦的過程中你會發現，你如果調的對，人的圖像就是清晰的；如果聚焦不對，你看到的就是模糊的。這在顯微鏡上也是同樣的。

庄：如果一個單分子的成像，在聚焦時是清晰的圖像，在不聚焦時是模糊的。在單分子成像上，模糊的意思是你看到的圖像比較弱，比較暗，也比較大。圖像的大小可以告訴你分子在第三維的位置。

庄：有一點問題就是，在聚焦的上面和下面（兩種不同的不對焦的情況），圖像是一樣的，你沒辦法區分它，所以照片會有很多重影。怎麼解決這個問題呢？我們想到了一個非常簡單的想法，用一個柱面透鏡，它只會讓光在某一個方向上聚焦，這樣你測出來的單光子的圖像的形狀就不是圓的，而是橢圓的，橢圓一個軸長與另一個軸長的比，和分子的Z軸（上的值）是相關的。

5. 以肌動蛋白 Actin 為例，詳述 STORM 等超高解析度成像技術在具體生物場景中的應用，並說明 STROM 等技術不僅僅只是看的更加清楚，還可以看到很多此前沒有看到的現象

看到這一頁徹底折服了，庄教授已經涉足各個領域！

庄：Actin 對普通細胞的形狀和機械韌度起決定性作用，也對細胞中物質的傳遞起到作用；對神經元，actin 對神經元的各種功能都有作用，比如說神經元的極化。神經元從細胞體能夠伸展出來很多不同的分支，一種叫軸突，另一種叫樹突。對於軸突的生長和突觸的可塑性，細胞體內的運輸，actin 都有相對決定性的作用。

庄：幾十年了，甚至近100年了，有很多不同的方法來看肌動蛋白在細胞內是怎麼分布的。

庄：可以看到很多細絲，這些細絲形成了網狀結構，這是一個非常漂亮的結構，當時我們發表文章的時候，很多人覺得，哇，這麼漂亮的結構，但是我比較喜歡告訴別人的是，它儘管漂亮，它並沒有告訴別人很多新的東西。因為這的確跟你想像中的完全吻合，也就是說這只是一個驗證性的發現。

庄：但是比較令我們吃驚，也令所有人吃驚的是，在神經元的軸突裡面發現的 actin 的結構就很不一樣。可以看到一些長的細絲，但是現在你看到了一個最重要的特性就是這些條狀的結構。

庄教授用女兒的玩具演示神經元中周期性細胞骨架的結構

6. 在細胞層面，庄教授詳細介紹了單細胞轉錄成像技術 MERFISH 的原理

MERFISH：multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization

庄：我們理解最少的，很不能夠直觀想像的，是人體裡面的細胞。人體裡面到底有多少種細胞，它們是怎麼分布的，怎麼相互作用的，這個理解的相當的少。人體裡面有 30 萬億個細胞。我們現在只是對細胞有比較粗的種類分布，細的種類分布是完全不清楚的。

庄：一種比較系統化的方法是，對細胞的轉錄組來做一個完全的定量分析。如果我們能夠把每一個細胞裡面 RNA 的種類，RNA 有多大量搞清楚的話，就可以有直接定量的方法。光分類是不行的，你還需要知道它們在空間是怎麼相互作用的。用轉錄組成像，來決定細胞的空間分布圖。

庄：這個方法的關鍵是兩點：一個是組合標記，一個是多回合成像。

庄：首先把細胞裡面的每一種 RNA 確定一個二進位的標碼，然後把它做標記，標記就能顯示它的二進位標碼。關鍵是怎麼把幾萬種二進位標碼在有限的時間裡讀出來，讀的過程是相對比較有創造性的過程。怎樣讀呢？我們用的是單分子熒光原位雜交，如果用它來看一種 RNA，你可以把它的拷貝數測量的很精確。

庄：在第一個回合讀的過程中，我們只標記那些 RNA 二進位第一位標碼是 1 的，而第二個回合我們只需要讀那些第二位標碼是 1 的，這樣依次下去。讀到 N 位以後，每個細胞裡面有很多點，每一個點代表的都是 RNA 分子。這樣就變成一個很簡單的數學問題，如果讀了 N 位以後，你能夠區分 2 的 N 次方種不同的 RNA。

結尾

1. 庄教授在最後提到了全球性的計劃：測量人體細胞圖

2. 結束語引用美國建築師 路易斯·沙利文 的語錄

所有事物，不論有機還是無機，不論有形還是形而上，不論屬於個人還是超出人的範疇，所有頭腦、心靈、和靈魂的具現，都遵循一個普適的法則：生命有其表現，形式源於功能。——路易斯·沙利文

It is the pervading law of all things organic and inorganic, of all things physical and metaphysical, of all things human and all things super-human, of all true manifestations of the head, of the heart, of the soul, that the life is recognizable in its expression, that form ever follows function. --Louis Sullivan

庄小威教授朗讀版本：

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