MacMillan團隊Nat.Chem.：三重催化，簡單烯烴參與的醛不對稱α-烷基化

知識 07-17

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羰基α位的烷基化反應是有機化學反應中一類最基本的轉化，20世紀80年代，Evans和Meyers等人通過手性助催化劑構建羰基α位的不對稱烷基化過程。隨後化學家們相繼報道了新穎的催化方法來實現這一反應，如相轉移催化、Cr(salen)絡合物催化等。除此之外，二級胺作為有機分子催化劑廣泛用於羰基α位的官能化反應，但使用鹵代烷烴作為烷基化試劑進行羰基α位烷基化反應仍然是一個巨大的挑戰。這主要由於底物自身容易發生Aldol反應，與此同時，催化劑也可能發生烷基化的競爭過程。

美國普林斯頓大學化學系的大牛David MacMillan教授在光氧化還原/有機分子催化領域做出了非常傑出的貢獻。2007年，MacMillan團隊報道了利用SOMO活化的策略將烯胺中間體轉化成親電性的3πe-烯胺自由基，成功實現了羰基α位的不對稱官能化反應（Science,2007,316, 582-585）。然而該反應存在一些局限性，如需要過量的氧化劑和預先製備π親核烯烴等。最近，他們又在Nature Chemistry上發表論文，報道了三種催化體系——光氧化還原/烯胺/氫原子轉移（hydrogen-atom transfer，HAT）催化協同作用下，醛與簡單烯烴發生不對稱加成反應，實現了醛的直接、對映選擇性α-烷基化（圖1）。

圖1. 合成策略。圖片來源：Nat. Chem.

在以往工作的基礎上，他們設想將SOMO活化和光氧化還原有效結合起來產生親電性的3πe-烯胺自由基，接著與簡單烯烴發生加成反應生成親核性的自由基。而要想得到最終的加成產物，他們必須設計烯胺自由基與烯烴加成反應的不可逆過程，這就涉及還原性HAT的參與，同時保證還原體系是氧化還原中性的。整個循環過程需要注意的關鍵因素如下：（1）HAT催化劑能夠成功區分3πe-烯胺自由基和加成生成的烷基自由基；（2）考慮到加成反應生成烷基自由基的可逆性，HAT催化劑的動力學性質對SOMO加成步驟的手性控制具有影響；（3）三種催化劑之間存在相互聯繫，光催化劑和HAT催化劑的有效再生需要多重催化過程的協同保證。MacMillan教授通過使用具有弱酸性、弱S-H鍵的硫酚作為HAT催化劑，成功實現了三催化體系的有效循環（圖2）。

圖2. 反應機理。圖片來源：Nat. Chem.

作者首先嘗試醛的分子內不對稱烷基化反應，對能否實現以上催化循環進行驗證。他們使用3/12/8組合共同作為催化劑，令人欣喜的是，通過這一三催化體系能有效得到手性環化的產物。不管底物醛中的X是C、O還是N，R1和R2是脂肪鏈取代基還是環烷烴取代基，都能以良好的產率（62-88%）、優秀的對映選擇性（88-95%）和非對映選擇性（3/1 - >20/1）得到產物13-22。當使用四取代烯烴修飾的醛作為底物時，雖然產物23的產率和非對映選擇性尚可，但是只得到50%的對映選擇性。作者將底物的脂肪鏈進行增元或減元，能以良好的產率和選擇性得到五元環或七元環產物（圖3）。

圖3. 醛分子內烷基化反應的底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.

作者隨後將目光轉移到醛的分子間烷基化反應，使用的催化劑組合是27/28/29，並利用位阻更大的硫酚作為HAT催化劑，以此避免巰基、乙烯基之間發生副反應。從結果可以看出，醛的類型和苯乙烯類底物芳基取代基的電性對產物選擇性影響較小，都能以良好的選擇性（83-93%）得到目標產物30-38，但是芳基取代基的電性對產率影響較大，吸電子取代基的產物產率較低。雜環取代和二取代的乙烯基類底物也能很好地適用於該反應，以良好的結果得到產物39-41（圖4）。