非酒精性脂肪性肝病是冠心病的驅動因素？

非酒精性脂肪性肝病是冠心病的驅動因素？

唐穎悅唐潔婷茅益民

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

上海市消化疾病研究所

上海市脂肪性肝病診治研究中心

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的發病率至少為25%~30%[1]，作為發達國家最常見的慢性肝病，其已成為不容忽視的全球性公共健康問題。NAFLD普遍伴隨包括腹型肥胖、胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂等代謝異常。這些因素的存在共同增加了NAFLD患者的心血管疾病（CVD）風險，因此，CVD是NAFLD患者最主要的死亡原因。

過去10年間，研究人員一直致力於探究NAFLD和這些因素間複雜的相互關係，以明確NAFLD本身是否增加CVD發生風險。一旦確定NAFLD是CVD的獨立危險因素，將直接牽涉到CVD的初級預防策略。

Ghouri等[2]於2010年提出，鑒於NAFLD作為CVD風險篩查的證據尚較弱，因此，臨床診斷NAFLD尚無法充分說明患者即為CVD的高危人群。

然而，近年更多證據支持NAFLD與CVD發病風險間存在很大的相關性。幾項橫斷面研究一致證實，無論是臨床明顯的CVD還是各種亞臨床動脈粥樣硬化標誌物，包括增加冠狀動脈鈣化（CAC）評分，NAFLD均與之關聯，且獨立於其他傳統的CVD風險因素。此外，NAFLD與高危、不穩定冠狀動脈斑塊發病率升高有關，獨立於冠狀動脈粥樣硬化的範圍和嚴重程度。目前確鑿的證據證實NAFLD與亞臨床心肌重塑和功能障礙、心臟瓣膜疾病（例如，主動脈瓣硬化症和二尖瓣環鈣化）相關，並可增加心律失常風險（主要是房顫）。

儘管上述橫斷面研究顯示NAFLD與CVD及其他心臟併發症相關性很強，而且在不同患者群體中的研究結論也保持一致性，但關於NAFLD本身能否作為CVD事件發生的驅動因素仍存在爭議。

最近一項薈萃分析納入16項觀察性研究，總樣本量約34 000例患者（其中36.3％患者經影像學或組織學診斷NAFLD），中位隨訪6.9年後，證實與非NAFLD患者相比，NAFLD患者出現致死性和非致死性CVD事件風險更高（隨機效應OR1.64，95％CI1.26～2.13）。嚴重NAFLD患者定義為：影像學存在肝臟脂肪變性同時伴血清GGT水平升高或NAFLD肝纖維化評分升高或正子斷層攝影18-氟化去氧葡萄糖18F-FDG攝取量增多，或肝活檢診斷肝纖維化程度更重。該類人群發生致死性和非致死性CVD事件概率更大（OR2.58，95％CI1.78～3.75）[3]。雖然該項薈萃分析為NAFLD與CVD發生風險間的相關性提供了有力證據，但由於納入的研究質量參差不齊，其結論仍需更多高質量的研究來進一步證實。此外，在CVD的進程中NAFLD的預後作用是否與非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或單純性脂肪肝相關仍然未知，因此，有待更多的深入研究來探討NAFLD不同的肝臟病變進展與CVD發生風險間的關係。

基於這樣的證據背景，Sinn等[4]研究進一步提供了NAFLD患者更有可能出現冠狀動脈粥樣硬化風險的關鍵支持證據。在一項大型回顧性隊列分析中，研究人員首次評估NAFLD與CAC評分進展間關係，對4731例無心血管病史受試者平均隨訪3.9年後發現，超聲診斷NAFLD與CAC進展風險增加相關，獨立於多個已證實的風險因素和潛在混雜因素（包括體質量、降壓藥和降脂藥物的影響）。無論是對於CAC評分= 0或者基線CAC評分> 0的研究對象，研究均發現NAFLD和CAC評分進展風險相關，而且CAC評分升高與肝纖維化程度呈正相關。

這些結果和同一作者最近發表的韓國人群的這個隊列分析的結果一致，持續性NAFLD顯著增加頸動脈粥樣硬化的風險，而且NAFLD緩解患者與持續者相比的HR為0.82（95％CI0.69～0.96，P=0.013）。Bhatia等[5]在一項為期18個月隨機雙盲安慰劑對照試驗中發現，NAFLD的嚴重程度改善，包括單純脂肪肝和脂肪性肝炎的標記物，與頸動脈內膜中層厚度（cIMT）增加的改善有重要聯繫。在另一項包括1872例長達8年的CVD初級預防的研究中發現，肝臟脂肪變（依據「脂肪肝指數」評估）與cIMT增加有較強的相關性，基線肝脂肪變可預測頸動脈粥樣硬化斑塊的發生[6]。

這些研究的重要臨床意義在於，為NAFLD可用於篩查亞臨床冠狀動脈粥樣硬化進展或CVD風險的觀點提供進一步支持。目前，越來越多證據表明NAFLD不僅僅是一個簡單CVD標記物，更是積极參与其發病機制。NAFLD肝臟脂肪變，炎症和纖維化進展（NASH）導致全身或者肝臟胰島素抵抗的惡化，動脈粥樣硬化脂質的產生以及促炎症、促氧化、促血栓形成和血管活性介質的系統性釋放。這些NAFLD相關變化可能會影響CVD風險，誘發心血管疾病和心律失常併發症的發生。

因此，診斷NAFLD有助於在普通人群中識別CVD的高風險群體，這也意味著NAFLD患者應進行全面的心血管方面評估。鑒於CVD併發症常影響NAFLD臨床結局，最近歐洲臨床實踐指南建議對所有NAFLD患者應進行心血管系統篩查，至少應進行詳細的風險因素評估。

不過，將NAFLD加入目前的CVD風險評估系統是否能更好地預測CVD風險仍未確定。此外，還需要進行NAFLD肝臟病變治療對CVD影響的相關隨機對照研究，以便明確NAFLD與CVD事件風險因素存在的因果關係。最後，作為遺傳、環境和代謝應激性疾病，NAFLD發生可能與某些基因突變相關，如Patatin樣磷脂酶域3（Patatin-likephospholipase domain-containing 3, PNPLA-3）。PNPLA-3基因突變與肝臟脂肪含量增加相關，但與代謝綜合征的特徵無關。將來應繼續研究代謝綜合征相關NAFLD和PNPLA-3相關NAFLD對於CVD進展風險是否存在差異性。

目前尚無批准治療NAFLD的藥物。然而，NAFLD和CVD有許多共同心臟代謝風險因素，治療策略也類似。因此，臨床醫生關注NAFLD患者肝臟疾病的同時，也應關注其CVD風險的增加，篩查常規風險因素，早期、積極干預控制相關風險因素。

(參考文獻略)

引證本文：

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！