降膽固醇藥物是如何發揮作用的？

1

目前最重要的降膽固醇藥物有三類，即他汀類、膽固醇吸收抑製劑（依折麥布）與PCSK-9抑製劑。這三類藥物分別作用於膽固醇代謝的不同環節而發揮降膽固醇作用。

2

他汀類藥物：人體內膽固醇的來源主要有兩條途徑，即內源性合成與外源性攝入。內源性合成在體內膽固醇來源中佔據較大比重，其中肝臟是合成膽固醇的主要場所。肝臟合成膽固醇是一個非常複雜的過程，其中3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)是合成膽固醇的限速酶，其活性水平直接影響膽固醇合成的數量。他汀類藥物的主要作用機制就是抑制這種酶的活性，減少肝臟合成膽固醇的數量。

3

膽固醇吸收抑製劑：目前上市的此類藥物只有依折麥布。肝臟合成膽固醇後並不會直接釋放入血，而是通過參與膽汁酸形成並排入小腸，協助食物的消化吸收。其中的膽固醇隨後通過小腸吸收入血並經門靜脈系統回到肝臟，完成腸肝循環。另一方面，經過飲食攝入的膽固醇也需經過小腸吸收入血。由此可見，小腸吸收膽固醇是內源性合成與外源性攝入膽固醇進入血循環的共同途徑。在小腸吸收膽固醇的過程中，小腸粘膜刷狀緣NPC1L1起著關鍵性的作用，其功能可以顯著影響腸道吸收膽固醇的數量。依折麥布即作用於此部位，通過抑制小腸粘膜刷狀緣NPC1L1活性，減少腸道內膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。

4

PCSK-9抑製劑：此類藥物具有強大的降膽固醇作用，近年來備受關注，但目前尚未在我國上市。LDL受體是一種受體蛋白，廣泛分布於肝細胞表面。該受體可介導肝細胞吞噬LDL膽固醇，促進肝細胞攝取膽固醇並將其代謝掉。PCSK-9是由肝臟合成的蛋白酶，該酶可與肝細胞表面的LDL受體結合，促進LDL受體降解，減弱肝細胞攝取膽固醇的能力，從而使LDL膽固醇升高。而PCSK-9抑製劑（一種單克隆抗體）可以顯著抑制PCSK-9活性，從而增強肝臟攝取膽固醇的能力，顯著降低LDL膽固醇水平。

5

聯合應用降膽固醇葯的理論基礎：上述三類藥物作用機制各異，但從對膽固醇代謝的影響而論又密不可分。例如，肝臟合成膽固醇的能力與腸道吸收膽固醇的總量相互影響，處於代償平衡狀態：應用他汀抑制膽固醇合成後，膽固醇的腸道吸收會增強；反之亦然。因此，聯合應用他汀與依折麥布可以發揮更為顯著的降膽固醇作用（同時抑制膽固醇的肝臟合成與腸道吸收）。又如，應用他汀治療可以減少肝細胞內膽固醇含量，導致LDL受體上調，後者可使PCSK9反應性增高，從而增加LDL受體降解，削弱他汀的降膽固醇作用。聯合應用PCSK-9抑製劑與他汀可以在機制上互補，發揮強效降膽固醇作用。因此，聯合應用作用機制不同的降膽固醇藥物或許代表著降膽固醇治療的未來發展方向。

郭藝芳，主任醫師，教授，醫學博士，博士生導師。中國醫師協會心血管內科醫師分會常委（兼高血壓工作委員會副主委）、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中華醫學會老年醫學分會委員、中國老年醫學學會高血壓分會副會長、河北省醫學會老年醫學分會主委、河北省醫師協會高血壓分會主委。《中華內科雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華全科醫師雜誌》編委，《中華高血壓雜誌》與《中國心血管雜誌》常務編委。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！