梁洋教授：骨髓增生異常綜合徵發病機制與診療最新進展

骨髓增生異常綜合征 (myelodysplastic syndromes, MDS)是起源於造血幹細胞的一組異質性髓系克隆性疾病， 主要表現為無效造血（外周血全血細胞減少，骨髓病態造血）及高風險向急性髓性白血病轉化。MDS具有複雜的疾病分類系統，包括初期的 FAB分型法，以及引入世界衛生組織的相關資料和分子遺傳學進展建立的WHO分型體系。

在總體人群中，MDS發病率約5/10萬～12/10萬人口，多累及中老年人以及曾接受過放化療的腫瘤長期生存者。做為造血干祖階段的克隆性疾病，我們對於MDS的病因至今尚未形成完整的理論。隨著分子遺傳學技術的發展，被認為與MDS相關的基因事件涉及表觀遺傳學調控（TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2），染色質修飾（ASXL1, EZH2），轉錄調控（RUNX1, BCOR），DNA repair修復調控（TP53），激酶通路（RAS），粘附因子（STAG2）等，總體表現為涉及多種信號通路，無明顯規律的低頻突變。Yoshida等發表在《Nature》上的研究顯示，通過全外顯子組測序，在MDS患者標本中發現有約45%~75%的RNA剪切複合物因子突變（包括SRSF2，U2AF1，SF3B1，ZRSR2等）。表觀遺傳學調控基因和RNA剪切元件突變，構成了MDS最重要的兩大類突變基因種類。

2017年歐洲血液學會（EHA）年會上關於MDS的發病機制研究的報告中，Paloma Garcia報道了MDS患者中MYBL2的表達率下降，導致其無法執行正常的DNA修復功能。Seishi Ogawa小組報道在MDS發生早期發生腫瘤抑制基因ARID2突變，其功能缺失，與巨核細胞的發育不良和MDS的低增生及凋亡增加有關。 同時，該小組還對於MDS不同分化階段的細胞進行下一代測序，鑒定了兩大亞群細胞，亞群1主要表現為紅系的特徵，亞群2主要表達不成熟的前體細胞特徵，二者有不同的轉錄組表達和臨床特徵。

在CMML的診療進展中，Solary和Pardon教授首先界定了如何利用流式區分CMML和反應性的單核細胞增多。其研究界定了以下三群細胞（見上圖），及經典型MO1: CD14+CD16-; 中間型MO2: CD14+CD16+; 非經典型MO3: CD14dimCD16high, 當經典型MO1比例大於94%的時候，可以作為CMML區分反應性單核細胞增加的標準，並做為CMML的診斷標誌之一；當MDS標本中的這一群MO1細胞比例大於94%，將會轉化為CMML，但是當CMML患者合併感染時，這一群MO1的比例可以小於上述閾值，但感染清除後，其MO1細胞群將再次超過上述診斷標誌閾值。

研究者對CMML的單核細胞進行分選後，進行全外顯子組及全基因組測序，鑒定了相對同質性和特徵性的基因組指紋圖譜，涉及的基因類別包括表觀遺傳學（92%， TET2>ASXL1>DNMT3A），RNA剪切元件（75%，SRSF2 ），信號分子（60%， CBL>KRAS>NRAS），及其他(40%, RUNX1)，且亞克隆突變可產生特定的疾病表型。

在最新的預後評分系統中，研究還納入了來自分子遺傳學的信息：年齡>65歲，WBC>15×109/L，Hgb

CMML的分層治療，推薦首先選擇至少一個預後評分系統來評估其危險等級，如IPSS，R-IPSS，CPSS，GFM，MAYO等，上述不同的評分系統具有可比性，同時，ASXL1可用於上述的評分系統，且被確認為預後不良因素之一（如上圖）。De Wittee T et al (Blood, 2017)對於513例CMML的回顧性研究表明，移植前若能達到更好的完全緩解狀態，是獲得良好預後的最重要的一個因素。同時，對於CMML-2 (外周血原始細胞5-19%；骨髓原始細胞10-19%）而言，目前的專家共識為在確診後應儘早進行去甲基化藥物的治療，以橋接造血幹細胞移植，但是尚需大宗的前瞻性臨床實驗或者回顧性研究來確定。

對於高危的CMML-2, 一項使用5AZA對比Conventional Care Regimen (CCR)的隨機對照實驗，可使患者獲得24.4 個月vs 15.5個月的中位生存區別。推薦CMML採用癥狀指導下的治療，如果表型偏向於MDS的， 推薦使用去甲基化藥物，如果表型偏向於MPN的，推薦使用細胞減少劑（cytoreductive agents），目前一項使用Ruxolitinib的臨床實驗，證明可以改善全血細胞減少，脾臟大小及其他癥狀，並確認II期臨床的藥物劑量為20mg bid（該二期臨床實驗正在進行中），臨床觀察4個月，並無發現其對於骨髓有明顯的重度抑制作用。

（參考文獻備索）

專家簡介

梁洋教授

博士畢業於上海交通大學醫學院（原上海第二醫科大學）瑞金醫院上海血液學研究所，師從原國家衛生部長、現全國人大副委員長陳竺院士，在急性髓性白血病發病機制和靶向治療方面取得突破型進展，同時申請獲准及參與多項國家自然科學基金項目（面上項目，地區科學基金，青年基金，及重點項目）。後在耶魯大學醫學院腫瘤中心內科部血液系攻讀博士後，進行骨髓增生異常綜合徵發病機制及靶向治療研究。2017年初被中山大學附屬腫瘤醫院以「百人計劃」引進回國，目前為血液腫瘤科臨床學科帶頭人，研究員，博士生導師。目前主要研究方向和興趣為髓系血液病的靶向治療及發病機制研究。以第一作者、並列第一作者及通訊作者身份在Cancer Cell雜誌等國際一流專業刊物發表系列臨床及科研文章，累計影響因子100餘分，引用次數871次。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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