克羅恩病發病機制中的重要因素：種族還是遺傳？

克羅恩病發病機制中的重要因素

很多西方學者認為遺傳因素在克羅恩病(CD)發病中起著非常重要的作用。在西方人群中家族聚集現象可見於2%～14%的患者，有5%～23%的CD患者在其表親中有炎症性腸病(IBD)患者，約25%CD患者的家族成員中有兩種不同的疾病即CD與潰瘍性結腸炎(UC)。一項針對雙胞胎的研究發現，112例純合子雙胞胎CD患者的一致率為30.3%，196例雜合子雙胞胎CD患者的一致率僅為3. 6%，這些研究結果使不少西方學者認為遺傳因素是CD的重要風險因素。但是在一項對200餘個單核苷酸多態性(SNP)可被識別的遺傳基因變異的研究中，利用免疫晶元和全基因組關聯研究(GWAS)技術，分別只能解釋19%和26% CD遺傳率以及15%和19% UC遺傳率。以上數據僅來自於擁有歐洲祖先的西方人群。目前有不少中國學者也受到以上觀點的影響，認為遺傳因素、遺傳易感性是CD發病的重要因素；但同時也有少數學者如錢家鳴等和本文作者對遺傳因素在CD發病機制中的重要性有所質疑，而更多地傾向於種族差異因素。

01

流行病學、病因、臨床表型研究的啟示

世界各地區CD的流行病學、病因和臨床表型不完全相同，不同種族的IBD易感基因也有所不同，環境因素如飲食、生活習慣在東西方國家的人群之間也存在差異。美國是一個多種族國家，白種人的CD發病率與患病率高於黑人、西班牙人和亞洲人。美國梅奧診所(Mayo Clinic)的調查報道指出，CD的患病率在美國也存在種族和地區性差異，一項針對202 468人的調查顯示共有CD患者204例，其中白種人168例，黑種人21例，西班牙人9例，亞洲人3例，其他種族3例，各種族患病率差異均具有統計學意義。白種人CD患病率較高的原因常被歸結於經濟收入較高以及具有健康保險，實際上這與西方飲食習慣、生活習慣以及種族相關，但多數西方學者仍認為這與西方人群的遺傳基因變異有關。在亞洲，印度人CD發病率高於中國人，並且印度CD患者腸外表現發生率較高，有高度炎性反應和穿透性病變，而肛周病變發生率以及並發原發性硬化性膽管炎的概率較低。Wang等。研究指出，中國CD患者的腸外表現並不常見，瘺管與肛周病變也較少見。在中國和西方人群中，CD患者對於硫唑嘌呤的每日需求量也有所不同，中國人對硫唑嘌呤較敏感，50 mg/d已是有效劑量，應用這一劑量治療，白細胞減少較少見，也不易發生骨髓抑制。此外，腸段切除的手術率也較低。一項有關GWAS的報道指出，在200餘例具有遺傳風險因素的IBD患者的發病機制中，遺傳因素僅佔30%，而70%為環境因素。就CD而言，環境因素中的致病原可以作用於腸道菌群的組分或腸黏膜細胞的表觀印記( epigenetic imprintment)，這時可有腸黏膜的亞臨床炎性反應，但只是在腸壁被破壞時才顯現，它也可在腸鏡尚未顯示炎性反應時已有腸道的組織學炎性反應。目前已知環境因素中的飲食因素對CD具有重要的影響，作者曾對30餘例16～24歲的青年CD患者進行研究，患者攝人大量動物蛋白，部分患者甚至每日攝入400～500g豬肉，結果提示高脂肪以及高糖含量的甜品飲料可成為致病因素。西方人群常攝人大量飽和脂肪酸（紅肉）、多不飽和脂肪酸和w-6脂肪酸，而對於具有保護作用的高纖維食物如蔬菜水果則攝入較少，會導致CD病情惡化，甚至在疾病靜止後誘發復燃。

有文獻報道，東亞人群與歐洲人群IBD相關的基因變異不同，在IBD發病因素中備受強調的「遺傳易感性」存在種族差異，這裡所指的遺傳易感性在CD發病機制中的重要性是針對西方白種人而言的，這一認識非常重要，不能隨意地與東方CD人群掛鉤，但是在疾病病程的發展上東西方人群卻是相仿的。在本文作者曾經門診治療過的200餘例CD患者中，只有父子、母子各1對，絕大多數患者無CD家族史，這充分說明遺傳因素在中國CD人群中的影響很小，種族因素的解釋更為合理。

02

基因變異研究的啟示

IBD具有多個易感基因，其中NOD2/CARD15是最早被發現的。NOD2在西方人群中被認為是CD發病的風險因素，其能識別細菌胞壁醯二肽( MDP)，刺激抗菌肽、防禦素分泌，可激活炎性反應，約20%白種人有NOD2基因突變。有研究顯示NOD2與迴腸病變、纖維性狹窄、穿透性病變、肛周病變、瘺管形成以及手術率增加相關。NOD2可在潘氏細胞中表達，其突變可改變效應T細胞的功能，使抗菌肽、防禦素分泌減少。自噬基因ATG161.1和IRGM與清除老化細胞器以及胞內細菌防禦有關，ATG161.1基因突變與迴腸病變的纖維性狹窄表型相關，IRGM基因突變與內瘺及肛瘺相關。但上述3個基因在中國、日本、韓國這3個東亞國家人群中均未被發現。TNFSF15基因的結構與腫瘤壞死因子(TNF)家族成員相似，其蛋白(亦稱TI.1 A)也參與了CD的發病，TNFSF15基因變異在亞洲及歐洲的CD患者中均有發現，與CD的狹窄表型、肛周病變和易複發傾向相關。TI.1A可參與免疫反應，上調促炎細胞因子表達，與配體DR3結合後能使初始T細胞向輔助T細胞(Th)l以及Th17細胞分化，並增強這兩種Th細胞的效應功能，但同時會降低調節性T細胞(Treg)的抑制活性。有研究指出，TL1A在Thl及Th17細胞共刺激中發揮作用，其表達升高與炎性反應嚴重程度呈正比。另有報道稱，TI.1A和5個SNP位點與中國CD患者相關。有研究表明，給予小鼠模型TL1A抗體後，可通過調節Thl及Th17細胞活化，阻遏葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的慢性結腸炎。重複序列研究發現，IBD中CARD9基因變異是CD發病的危險因素，CARD9能整合來源於多個初始免疫的信號，能夠識別病毒、細菌、真菌的核因子-rcB( NF-KB)信號通路，在其有功能缺陷時，Th17細胞反應不能得到充分活化，會發生黏膜白色念珠菌病。另有報道指出，6%CD患者的纖維性狹窄與NOD2基因變異有關，其中30%～50%患者需要手術。以上報道均基於西方白種人的資料，目前在中國漢族人中未發現NOD2基因變異。一般CD患者都有慢性炎性反應，即使部分病程已達10餘年，其狹窄腸段病變仍然是炎性纖維變而非單純的纖維變，採用三聯治療後可大大減少需要行手術治療的情況，手術治療一般僅限於狹窄段閉塞有完全性腸梗阻者。

一項GWAS報道表明，白細胞介素一23受體(IL-23R)以及白細胞介素-12B(II.-1 2B)、蛋白質酪氨酸激酶( JAK2)、信號轉導和轉錄激活因子( STAT3)、趨化因子受體6(CCR6)和TNFSF15基因與CD易感性相關，這些易感基因都參與了Th17細胞的分化，具有促炎作用。IL-23R通路可導致促炎狀態，STAT3有促炎與抗炎兩種功能，在腸道炎性反應中具有雙向作用，STAT3和11.-12B發生變異時會使Th17細胞分化障礙。JAK是編碼STAT3的上游成分，與CD的發生有關。CCR6為趨化因子CCL20的受體，在CD活動期表達。有研究結果顯示，在有35個已知SNP的中國漢族人中未發現有IL-23R基因變異，但發現了一個新的非同義IL-23R SNP與CD易感性相關，特別是在非狹窄非穿透性病變患者中。Toll樣受體(TLR)作為模式識別受體，在引發初始免疫中具有重要作用，其基因變異會使感覺細胞的功能受損，其中TLR4能識別脂多糖，TLR9能調節II.-23R的介導作用。腸道中氧化還原反應也參與了IBD的發病，氧化可產生活性氧簇( ROS)和活性氮簇(RNS)，抗氧化物有谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽S-轉移酶，氧化還原狀態失衡可影響N F-rcB信號轉導及抗菌肽活性。CARD9可調控ROS，而ROS可促進促炎細胞產生，參與Treg細胞的極化。

關於硫唑嘌呤導致白細胞減少的不良反應，國外研究認為這與編碼硫嘌呤S-甲基轉換酶TPMT的遺傳基因變異有關，亞洲人中TPMT突變頻率較低，但發生白細胞減少的概率比歐洲人高。目前在應用硫唑嘌呤治療的過程中已識別出一個非同義的SNP-NUDT15，其與硫唑嘌呤導致的白細胞減少症高度相關，敏感度為89. 4%，特異度為93. 2%；與之相比較，TPMT變異的敏感度僅為12. 1%，但特異度高達97. 6%。亞洲人的NUDT15等位基因變異較歐洲人更為常見，在韓國人中為10．4%，日本人7%，中國人13%，美國人2%，而在歐洲人中的頻率極低，表明了可能與種族因素有關。

03

結語

鑒於以下方面原因：(1)遺傳基因變異只能解釋26%的CD；(2)遺傳風險因素在IBD發病機制中只佔30%，而70%為環境因素；(3)在作者所見的CD患者中遺傳因素的影響很小；(4) CD的流行病學、病因、臨床表現、硫唑嘌呤的TPMT、NUDT15變異在世界各地區各種族人群中有所不同；(5)不同種族的IBD易感基因並不相同，環境因素在東西方人群中存在差異。因此可以認為，種族因素和一些非遺傳因素如飲食、腸道菌群、免疫反應等在CD發病機制中的重要性遠超過遺傳因素。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！