乳腺癌術後輔助化療，如何選擇最佳時機？

來源丨SIBCS

通訊作者丨李文輝

原文參見丨現代腫瘤醫學. 2017;25(11):1837-1840.

乳腺癌術後輔助化療的時機選擇問題，相關研究層出不窮並仍在繼續，但目前為止尚無定論。

術後輔助化療的時機對患者的生存有影響，早期乳腺癌患者輔助化療時機超過12周與患者較差的生存相關，早期快速增殖型乳腺癌輔助化療時機在7周內將使患者生存獲益。Ⅲ期、三陰性以及HER2陽性且接受曲妥珠單抗治療等高風險乳腺癌患者，術後輔助化療時機超過61天對生存結局造成不利影響。

對於術後的輔助化療總體來說，在患者狀況允許的前提下，儘快制定化療方案，儘早化療，避免延遲。

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤之一。據國際癌症研究機構（IARC）預測，2015年至2035年乳腺癌新發病例數也將逐年增加，且呈現年輕化。

目前，手術切除仍然是乳腺癌患者治療的主要手段，但手術操作引起腫瘤播散的例子屢見不鮮。腫瘤發生後，腫瘤細胞就不斷從瘤體脫落進入血液循環，部分被自身免疫殺滅，部分則成為複發轉移的根源。

Fisher等的動物實驗表明，原發性腫瘤切除後，將加速複發轉移。從腫瘤細胞增殖動力學角度來講，腫瘤切除後，殘留細胞的倍增時間縮短，增殖比例增大，對放療和化療的敏感性增加。

Goldie等建立的針對藥物敏感腫瘤的數學模型分析表明，耐葯細胞的比例和絕對數量會隨著時間的延長而增加。因此，乳腺癌術後輔助化療最佳時機的選擇對於患者病情的進展甚至治癒至關重要。

1、早期輔助化療與患者生存的關係

歐洲腫瘤內科學會（EMSO）臨床實踐指南推薦乳腺癌輔助治療最佳時機應在術後2～6周，然而目前術後最佳輔助化療起始時間的選擇尚無定論。隨著輔助化療時間間隔的增加，臨床獲益也會減少；同時，輔助化療的時間延遲至12周，全身化療的療效將大幅降低。

Clahsen等的薈萃分析關注圍手術期化療的乳腺癌患者，共納入5個臨床研究包含6093例受試者，該項分析提示早期化療可以使患者的複發風險降低11%。余科達等的薈萃分析納入了1978～2013年的34097例乳腺癌患者，分析結果表明輔助化療時間間隔每增加4周，總生存率則降低15%，且差異有統計學意義，亦表明延遲輔助化療初始時間對患者生存不利。

Raphael等關於乳腺癌患者輔助化療時機和生存的關係進行薈萃分析，其分析表明術後等待化療的時間增加將會降低患者的生存期，且等待時間每增加4周患者的死亡風險增加近5%。

2、早期輔助化療最佳時機選擇的爭議

近年來多項回顧研究也提示輔助化療時間的選擇對乳腺癌患者的生存有著重要的意義。

Lohrisch等回顧分析1989～1998年加拿大不列顛哥倫比亞癌症中心的2594例早期乳腺癌患者，根據輔助化療的時間間隔將患者分為4組：≤4周、＞4～8周、＞8～12周和＞12周，單因素回歸分析表明：輔助化療時間＞12與＜12周的總生存率風險比為1.5（95%置信區間：1.07～2.10；P=0.017），提示輔助化療時間間隔小於12周的患者5年總生存率優於大於12周的患者。≤4周、＞4～8周、＞8～12周和＞12周相對應的5年總生存率分別是84%、85%、89%和78%（對數秩P=0.013）；無複發生存率依次為74%、79%、82%和69%（對數秩P=0.004）。多因素回歸分析亦表明輔助化療時間間隔大於12周患者存在較差的生存期。

Vujovic等回顧分析1985～1992年間的397例T1～T2N0期的乳腺癌患者，中位隨訪期為11.2年；研究結果表明：輔助治療時間間隔大於12周的乳腺癌患者可能與患者的生存期縮短有關。

Hershman等對I～II期≥65歲的5003例女性乳腺癌患者的研究表明輔助化療初始時間在1，2，3月之內患者的生存並無差異，但輔助化療時間超過3個月則增加患者的癌症相關死亡率和總死亡率。

Chavez-MacGregor等的研究納入24843例I～III乳腺癌患者，21%的患者在術後31天內開始輔助化療、50%的患者在術後31～60天內輔助化療、19.8%的患者術後60～90天內開始化療，9.8%的患者術後超過90天才輔助化療。分析表明術後輔助化療初始時間超過90天的患者乳腺癌相關死亡風險增加27%，死亡風險增加34%，輔助化療時間每延遲4周死亡率增加4%。

Nurgalieva等的一項大數據分析中納入14380例I～III乳腺癌患者，結果發現延長術後輔助化療初始時間會降低患者生存期，且術後輔助化療時間超過3個月的患者死亡風險是術後一月內開始化療患者的1.8倍。

Downing等回顧分析了1998～2004年的10366例乳腺癌患者。根據回歸分析和潛類別模型（LCA）分析5年總生存率：①乳腺癌患者輔助化療時間間隔大於10周的生存較小於3周的患者差；②乳腺癌患者輔助化療時間間隔中位數為70天的其生存較中位數是57天的差；表明化療初始時間的延長對患者的生存產生不利影響。

Trufelli等2015年的文章回顧分析348例浸潤性乳腺癌女性患者，術後初始治療的時間是總生存的獨立風險因素且初始治療時間延遲4個月以上總生存將縮短。並指出初始治療時間每延遲1個月浸潤性乳腺癌患者的死亡風險將增加1.3倍。

國內的關於乳腺癌輔助化療時機選擇的研究與國外的研究也不謀而合。

余科達等的研究納入1408例I～IIIa期的乳腺癌患者，研究發現輔助化療初始時間≤4w的患者與4～8w的患者的生存期無差異；但輔助化療初始時間＞8w的患者與≤4w的患者相較，其無病生存（風險比：1.86，95%置信區間：1.19～2.90）和總生存（風險比：2.02，95%置信區間：1.10～3.71）均降低。

李朝輝等回顧分析303例I～III期乳腺癌患者，研究結果表明，乳腺癌患者接受輔助化療時間間隔≤28d有益於患者無病生存期的延長；術後輔助化療最佳時機區間為22～28d，也表明較早的實施輔助化療能提高患者生存質量。

Colleoni等設計一項隨機對照研究，關注輔助化療時間與乳腺癌患者ER狀態及預後的關係。該項研究納入了1788例乳腺癌患者，其中599（84例ER陰性）例患者輔助化療的時間間隔≤20天，1189例（142例ER陰性）例患者輔助化療的時間間隔在21～86天之間；中位隨訪7.7年。結果表明輔助化療時間≤20天的ER陰性乳腺癌患者10年的無病生存為60%，而輔助化療時間在21～86天之間的為34%（226例患者，風險比：0.49，95%置信區間，0.33～0.72；P=0.0003）；在ER陰性的狀態下越早進行輔助化療其療效越好。

Farolfi等的隨機多中心三期臨床研究對921例快速增殖型早期乳腺癌患者進行分析，93%是I或II期早期乳腺癌，依據輔助治療時起始時間分為三組：≤4周、＞4～8周和＞8～12周。根據統計學的ROC曲線分析得出輔助化療的最佳時間是在7周內。研究結果表明輔助化療時間間隔≤7周的患者其5年無病生存、8年無病生存、5年總生存率和8年總生存率均優於輔助化療時間間隔＞7周的患者。對於快速增殖的乳腺癌患者來說較短的輔助化療時間間隔能使患者較好獲益。

3、高風險乳腺癌患者輔助化療時間的選擇

美國MD安德森癌症中心的Gagliato等的研究結果顯示：不同輔助化療起始時間5年總生存率、無複發生存率及遠處無複發生存率的差異均無統計學意義。

但在II期乳腺癌患者中，輔助化療起始時間超過61天組的遠處無複發生存率顯著低於輔助化療起始時間在30天內組的（風險比：1.20，95%置信區間：1.02～1.43）；

在III期乳腺癌患者中，輔助化療起始時間超過61天組的各種生存率顯著低於30天內的（總生存風險比：1.76，95%置信區間：1.26～2.46；無複發生存風險比：1.34，95%置信區間：1.01～1.76；無遠處複發生存風險比：1.36，95%置信區間，1.02～1.80）；

在三陰性乳腺癌患者（總生存風險比：1.54，95%置信區間：1.09～2.81）和HER2陽性且接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者（總生存風險比：3.09；95%置信區間：1.49～6.39）中亦得出相似的結論；

所以作者認為術後化療起始時間對乳腺癌患者的生存結局有影響，II/III期的乳腺癌患者術後超過60天才開始輔助化療將降低患者的無複發生存和無遠處複發生存，且III期患者的總生存也受到影響。

HER2過表達與患者較差的預後相關，較早的進行抗HER2治療能夠有效提高患者的生存。Chavez-MacGregor等的研究發現三陰性乳腺癌患者術後輔助化療起始時間超過90天則生存較差。

復旦大學附屬腫瘤醫院也對乳腺癌亞型與輔助化療時機做了相關研究。余科達等發現管腔B乳腺癌、三陰性乳腺癌，HER2過表達未接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌，術後輔助化療延遲8周則無病生存較差，且無病生存的比例風險也大幅增加，分別是1.93（95%置信區間：1.10～3.34），2.55（95%置信區間：1.25～5.18），2.41（95%置信區間：1.36～4.26）。對於II/III期、三陰性以及HER2陽性且接受曲妥珠單抗治療等高風險乳腺癌患者來說，術後儘早開始化療可以顯著提高生存率。

4、術後輔助化療時機選擇的影響因素

多項研究表明延遲輔助化療初始時間對患者生存不利，儘管如此仍有輔助化療延遲的現象。影響輔助化療初始時間的影響因素有那些，不少學者做出相關研究。

Hershman等回顧分析了5003例I～II期≥65歲的女性乳腺癌患者，其中47%的患者化療在術後1月內，37%的患者化療在術後1～2月內，6%的患者化療在術後2～3月內，10%的患者輔助化療初始時間術後超過3個月（此項研究將術後輔助化療延遲3個月定義為輔助化療延遲）。研究結果發現輔助化療延遲與年齡較大、居住鄉住、未婚、早期腫瘤、激素受體陽性、乳房切除術、未接受放療相關。

一項納入24843例I～III乳腺癌患者的大型研究，Chavez-MacGregor等發現：I期乳腺癌患者較II期，III期的患者輔助化療延遲的情況多，三陰性乳腺癌患者輔助化療延遲的事件較激素受體陽性患者少；另一方面，種族、年齡、乳房重建術、社會統計學因素都與輔助化療延遲相關；非西班牙裔黑人、西班牙人群，非西班牙美國印第安人相較非西班牙白人，亞洲人群其輔助化療時間更易延遲；社會經濟狀況差的人群、未婚、醫療保險患者、醫療補助患者、軍事保險患者、無保險患者、自費患者更易發生輔助化療初始時間延遲的現象。

還有其他潛在的因素影響輔助化療的初始時間，例如：腫瘤學專家的建議以及多學科的有效協作。Nurgalieva等的研究發現非裔美國人群及西班牙人群與輔助化療初始時間的延遲有相關性。術後輔助化療的延遲還有可能是合併症或是手術切口的延遲癒合。

5、早期輔助化療時機選擇的本土化與個體化

目前研究匯總了薈萃分析、回顧分析和隨機對照研究結果，關注乳腺癌患者術後輔助化療時機的選擇，均提示推遲輔助化療的初始時間對患者的生存產生不利影響，而較早的進行輔助化療能使患者生存獲益。

對於快速增殖型乳腺癌、III期、三陰性以及HER2陽性接受或未接受曲妥珠單抗治療，管腔B型等高風險乳腺癌患者，應儘可能早的進行輔助化療，輔助化療初始時間國內外研究均表明最好在61天內進行。

高風險患者複發轉移的可能性大且發生早，較小的微轉移病灶發現難，因此較早的輔助化療就顯得極其重要。能使乳腺癌患者最大獲益的輔助化療初始時間並不明確，近期的隨機研究的隨訪仍需繼續，但從文中的國內外證據來看輔助化療初始時間最好不應超過91天。大多數的數據來自於國外非亞洲人群的研究，可能會與我們亞洲人群或國內有差異。

然而Chavez-Macgregor等和Nurgalieva等的兩項以人群為主的大型研究項目（包括亞洲人群在內），都表明延遲輔助化療時間會降低乳腺癌患者的總生存。

復旦大學附屬腫瘤醫院余科達等研究中國患者術後輔助化療時機選擇的兩篇文章：2013年發表的薈萃分析以及2016年發表的回顧分析。兩項研究都表明延遲輔助化療時間將降低患者的總生存率和生存期，建議乳腺癌患者在總體情況允許的情況下術後儘早化療。

李朝輝等回顧研究同樣表明患者術後較早的化療能提高患者無病生存期。國內關於術後輔助化療時機選擇的研究較少，尤其是大型隨機對照研究。我們應該實行適合自己的乳腺癌輔助化療時機選擇大範圍大樣本的本土化循證醫學證據，得到最適合中國患者的研究成果。

目前我們面臨多項延遲輔助化療時間的因素。例如：社會經濟地位，居住地，醫療保險等。經濟負擔是決定性的因素，需要國家和社會多關注這些弱勢群體。醫生的角色也相當重要，應給患者提出合理的指導建議，促使多學科加強協作早期制定合適的治療方案避免治療的延遲，在患者綜合情況允許的條件下儘早輔助化療，挽救更多乳腺癌患者的生命。

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