現在我們知道為什麼一些糖尿病藥物對小鼠有用而對人沒用了 0

【論文摘要】

G-protein coupled receptors (GPCRs) are essential for islet function, but most studies use rodent islets due to limited human islet availability. We have systematically compared the GPCR mRNA expression in human and mouse islets to determine to what extent mouse islets can be used as surrogates for human islets to study islet GPCR function, and we have identified species-specific expression of several GPCRs. The A3 receptor (ADORA3) was expressed only in mouse islets and the A3 agonist MRS 5698 inhibited glucose-induced insulin secretion from mouse islets, with no effect on human islets. Similarly, mRNAs encoding the galanin receptors GAL1 (GALR1), GAL2(GALR2) and GAL3GALR3) were abundantly expressed in mouse islets but present only at low levels in human islets, so that it reads (GALR3) and galanin inhibited insulin secretion only from mouse islets. Conversely, the sst1 receptor (SSTR1) was abundant only in human islets and its selective activation by CH 275 inhibited insulin secretion from human islets, with no effect on mouse islets. Our comprehensive human and mouse islet GPCR atlas has demonstrated that species differences do exist in islet GPCR expression and function, which are likely to impact on the translatability of mouse studies to the human context.

現在我們知道為什麼一些糖尿病藥物對小鼠有用而對人沒用了，我們能夠解決這個問題。

科研圈

翻譯：梁珩

審校：陳月欣

新葯來到我們的藥店之前需要經歷一個嚴苛的從實驗室到多項人體試驗的過程。 在這一過程中當然會有動物實驗，比如治療2型糖尿病藥物的小鼠試驗。

雖然小鼠並不是人類，但它們能成為有價值的實驗對象，因為它們與人類在生物學上確實有著很多相似點。但有時候，能在小鼠身上試驗成功的藥物卻無法解釋為何在人身上失敗了。現在科學家們終於破解了該類現象的成因。

來自瑞典隆德大學和倫敦帝國理工的研究者們發現了小鼠和人類之間未知的區別：在負責分泌胰島素的胰腺β細胞表面，兩者擁有不同的G蛋白組合受體（GPCRs）。

G蛋白組合受體在許多細胞表面被發現，這類受體能夠通過不同分子類型的G蛋白接受化學信號。人體有約1000種不同類型的G蛋白受體，每一種都能良好地與特定的分子信號發生反應。

在人體內，這些受體的職責範圍很廣，其中包括對某些味道和氣味的辨別，免疫系統的調節，神經信號的傳輸等等。

這是為何這類G蛋白受體常作為藥物靶點。當前研究這類藥物的體內運輸十分熱門，據估計大概40%現代處方葯是作用於這類受體類型的。

但是，當該類受體藥物用於治療2型糖尿病時，我們極少獲得成功。這很可能是因為老鼠和人胰腺β細胞的G蛋白受體並不一致。

科學家們此前已經知道這可能就是原因，但現在他們已經清楚地列出了部分差異，同時也發現一些有意義的相似性。

胰腺內細胞聚集成群形成胰島。這組研究人員對比了來自兩類實驗小鼠的胰島細胞以及來自無糖尿病史的捐獻者的胰島細胞。

研究者發現，某些種類的G蛋白受體並不存在於人體中，而這些受體恰恰是我們在小鼠身上作為靶點以提高胰島素產量的。同時，其他類型的G蛋白受體僅被發現於人類，而未被發現於小鼠。

「這意味著，新研發的用於增強或抑制體內特定受體從而提高胰島素產量的藥物僅能作用於小鼠，無法作用於人類，甚至會產生無益的糖尿病類似癥狀。」來自倫敦帝國理工的小組成員Stefan Amisten如是說。

事情並非這麼簡單。研究者甚至發現他們使用的兩類實驗小鼠存在相互間生物受體的差異。

「這類現象十分常見，也是導致研究者和製藥廠在藥品研發上屢屢受挫的一大原因。」隆德大學的Albert Salehi說。

那麼，繼續研發這類基於小鼠實驗卻無法作用於人類的藥物的做法是否正確呢？

這是個關鍵的問題， 也能解釋為什麼這個對比實驗對於其他在尋找新的糖尿病藥物和準備做小鼠實驗的科學家們是十分有用的。

總的來說，這個實驗得到的結果為從小鼠胰島功能數據到人類胰島數據的轉化提供了重要的來源。

幸好研究者已經圈定了一系列小鼠和人類都擁有的G蛋白受體，從而為相關的研究指明了方向。既然研究者已經對所有這些差異性和相似性有了更深的了解，未來的藥物測試也應會更加精確。

文章來源

https://sciencealert.com/we-now-know-why-some-diabetes-drugs-work-in-mice-but-totally-fail-in-people

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