結節性硬化症

顧建文，解放軍306醫院，神經外科

結節性硬化症(tuberoussclerosis)又稱結節性腦硬化Bourneville病本病可歸類於神經皮膚綜合征(亦稱斑痣性錯構瘤病)，是源於外胚層的器官發育異常所致病變累及神經系統、皮膚和眼，也可累及中胚層內胚層器官如心肺骨腎和胃腸等。本病常侵犯多個臟器及組織任何器官或組織幾乎均可受累臨床表現因病變部位的不同而複雜多樣可出現腎功能衰竭心力衰竭癲癇持續狀態、呼吸衰竭等併發症。

結節性硬化症(tuberoussclerosis)臨床以面部皮脂腺瘤、癲癇發作及智能減退為臨床特徵。本病是常染色體顯性遺傳但散發病例亦不少見。據文獻報告，本病的發病率約為1/10萬～3/10萬患病率為5/10萬男女之比約2∶1～3∶1

主要病因

結節性硬化症(tuberoussclerosis)屬於常染色體顯性遺傳，但亦常見散發病例。基因定位於9q34或16p13.3為腫瘤抑制基因，分別命名為TSC1和TSC2；基因產物分別為Hamartin(錯構瘤？)和tuberin(馬鈴薯球蛋白)均調節細胞生長。

發病機制

神經膠質增生性硬化結節廣泛發生於大腦皮質、白質基底節和室管膜下，常伴鈣質沉積可出現異位症及血管增生等。

結節性硬化症

腦部的病理變化為大腦皮質有很多硬實的結節，白質內有異位細胞團，腦室壁內亦有小結節皮質結節的數目為1～40個不等，以額葉為最多，但也可發生於丘腦、基底節小腦腦幹和脊髓結節大小不一，有的直徑可超過3cm而表現為巨腦回畸形。

組織學檢查結節由非常緻密的細膠元纖維組成，內含形態異常的膠質細胞以及正常或不典型的神經元。結節內可有鈣鹽沉積或發生囊性變正常的皮質結構常發生紊亂。腦室室管膜下的小結節突入室內，呈閃亮白色，質地堅硬，形成所謂的「燭淚」征有時可阻塞腦脊液循環通路而引起腦積水白質內的異位細胞核團也是由於膠質細胞和變形的神經節細胞所組成，神經纖維較少主要分布在腦室壁和大腦皮質之間

腦部病損一般無惡性變的可能。皮膚的皮脂腺瘤是由過度增生的皮脂腺，結締組織和擴張的毛細血管所組成。

本病常可伴有視網膜膠質瘤，心臟和腎臟腫瘤或畸形。尚發現有甲狀腺胸腺、乳腺胃腸、肝脾、胰腺、腎上腺卵巢、膀胱和子宮等器官的腫瘤。

臨床表現

因本病常侵犯多個臟器及組織、並且任何器官或組織幾乎均可受累故臨床表現因病變部位的不同而複雜多樣。但以癲癇發作面部皮脂腺瘤和智力障礙為最常見。有的病人可僅有三症之一，亦有完全無癥狀而於病理檢查時發現者。

結節性硬化症

1.皮膚癥狀

皮膚損害最常見,常為主要的診斷依據約90%的病人有皮脂腺瘤，通常在2～5歲時發現，分布於雙頰及下頜部前額、眼瞼鼻部均可見，對稱散發為淡紅色或紅褐色堅硬蠟狀丘疹，按之可褪色大小可由針尖至蠶豆大。皮脂腺瘤偶爾在出生時即已存在至青春期因生長迅速而更為顯著85%患者可見色素脫失斑為葉形卵圓形或不規則形白斑，軀幹及上下肢均可出現在紫外線下看得更為明顯。20%的患者可見有綠色顆粒狀皮斑多見於腰及下背部的皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚，是灰褐色直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤發生於青春期自甲溝長出，有時為本病惟一的皮膚損害此外牛奶咖啡色素斑皮膚纖維瘤等均可見到。

2.神經系統癥狀

癲癇發作及智力低下是本病的特徵。癲癇發作可在疾病的早期皮膚損害或顱內鈣化之前幾年即已出現癲癇可表現為任何發作形式。起初可能表現為嬰兒痙攣症，以後轉變為全身性發作或部分性發作。有些病人可僅有癲癇發作而無其他臨床表現60%～70%的病人有不同程度的智力減退常在2～3歲即出現，甚至更早有智能障礙者幾乎均有癲癇發作，智力正常者則約70%有癲癇發作發生癲癇年齡早者更易出現智能減退極少數病人僅表現為智能減退而無癲癇發作。亦有表現為人格和行為異常、情緒紊亂和精神異常者。偶尚有肢體癱瘓、共濟失調不自主動作等癥狀少數病人因室管膜下小結節阻塞腦脊液循環通路而發生腦積水及顱內高壓表現。

3.其他表現

本病常合并有其他臟器的腫瘤，如骨腫瘤肺囊性纖維腫瘤，心橫紋肌瘤、口腔纖維瘤或乳頭狀瘤等；視網膜晶體瘤亦是本病特徵性表現之一通常位於眼球的後極呈黃白或灰黃色而略帶閃光，圓形或橢圓形，表面稍隆起而不規則邊緣呈齒輪狀，大小為視盤的一半至兩倍並有隨年齡增大而增多的趨勢晶狀體瘤通常不引起癥狀僅偶爾導致失明其他尚可見有小眼球突眼青光眼、晶體混濁、白內障玻璃體出血色素性視網膜炎，視網膜出血和原發性視神經萎縮等眼部表現。此外可因顱內壓增高而發生視盤水腫和繼發性視神經萎縮

癥狀體征

皮膚損害

特徵性癥狀是口鼻三角區對稱蝶性分布皮脂腺瘤，呈淡紅或紅褐色針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹，約90％出現於4歲前，隨年齡增長丘疹逐漸增大，青春期後可融合成片，可發生在前額，很少累及上唇。85％的患者出生後就有3個以上1mm長樹葉形色素脫失斑，沿軀幹四肢分布。約20％的患者10歲後可見腰骶區灰褐色粗糙的鯊魚皮斑，略高於皮膚，為結締增生所致；也可見牛奶咖啡、甲床下纖維瘤和神經纖維瘤等。

神經系統損害

①癲癇：70－90％的患者出現癲癇發作，開始可為嬰兒痙攣症，若伴皮膚色素脫失可診斷結節性硬化症；以後轉化為全面性、簡單部分性和複雜部分性發作，頻繁發作者多有違拗、固執和獃滯等性格改變；

②智能減退：多呈進行性加重，常伴情緒不穩、行為幼稚、易衝動和思維紊亂等精神癥狀，智能減退者幾乎都有癲癇發作；

③少數病人伴顱內壓增高及單癱、偏癱或錐體外系癥狀等神經系統體征。

眼部癥狀

50％的患者有視網膜和視神經膠質瘤。眼底檢查可見視乳頭附近多個蟲卵樣鈣化結節或視網膜周邊黃白色環狀損害，易誤診為視乳頭水腫或假性視乳頭炎。

內臟損害請點擊此處輸入圖片描述

腎腫瘤和囊腫最常見，其次為心臟橫紋肌瘤、肺癌和甲狀腺癌等。

病理生理

神經膠質增生性硬化結節廣泛發生於大腦皮質、白質、基底節和室管膜下，常伴鈣質沉積，可出現一位症及血管增生等。硬化結節突入腦室內可形成特有的「燭淚」影像征，若阻塞室間孔、第三腦室等可引起腦積水和顱內壓增高。皮脂腺瘤是皮膚神經末梢、增生的結締組織和血管組成，視網膜可見膠質瘤、神經節細胞瘤，心、腎、肺、肝臟等也可發生腫瘤。

診斷檢查

（一）輔助檢查

①頭顱平片可見腦內結節性鈣化及巨腦回壓跡；CT發現側腦室結節和鈣化、皮層和小腦結節有確診意義；

②EEG顯示高波幅失律及各種癇性波；

③腦脊液汁檢查正常；

④蛋白尿和鏡下血尿提示腎損害。

（二）診斷及鑒別診斷

1、診斷：根據常染色體顯性遺傳家族史，典型皮脂腺瘤、3個以上色素脫失斑、癲癇發作包括嬰兒痙攣、智能減退可以臨床診斷，如CT檢查發現顱內鈣化灶及室管膜下結節可確診。

2、鑒別診斷：應注意與神經纖維瘤病鑒別，後者也累及皮膚、神經系統和視網膜。

治療方案請點擊此處輸入圖片描述

目前本病無特異性治療方法，對症治療如控制癲癇發作，嬰兒痙攣可用ACTH治療；應用脫水劑降顱內壓，腦脊液循環受阻可手術治療，面部皮脂腺瘤可行整容術。FDA 批准雷帕黴素治療肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）。 依維莫司則被批准用於治療伴有室管膜下巨細胞型星形細胞瘤的成人和兒童，但是並不能根除腫瘤。2009 年，FDA 批准使用氨己烯酸（Vigabatrin , VGB）治療結節性硬化症和嬰兒痙攣症患兒。如果發生錯構瘤顱內較大的話,可以進行手術.

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