體檢發現CA19-9升高一輪檢查後找不出原因

林曦陽 天津太山腫瘤醫院檢驗科

【前言】

糖類抗原19-9（CA19-9）是Koprowski 等在1979 年用人的結腸癌培養株( SW1116) 為免疫原製備的單克隆抗體( NS19-9) 所識別的一種抗原，是一種類似單唾液酸Lewis 血型抗原物質[1]。CA19-9為細胞膜上的一種糖類蛋白，是許多黏膜細胞的組成成分，為人體血清中固有檢測物質，異常升高主要由消化道空腔臟器類腫瘤細胞分泌，存在於胎兒胃、腸和胰的上皮細胞，在血清中以唾液黏蛋白的形式存在，多用於消化系統腫瘤的診斷及治療監測[2]，是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標誌物，另有文獻報道，良性疾病如膽管炎症、卵巢囊腫、糖尿病、肝硬化、膽管結石、急性或慢性胰腺炎等病例中，血清CA19-9可輕度升高。

本案例為廣西某體檢中心諮詢病例，查體發現血清腫瘤標誌物檢查CA19-9異常升高，結合當地一系列檢查，最終給出指導性檢查意見並確診案例。

【案例經過】

廣西某體檢中心，女，67歲（2015年），所有體檢結果見圖一～圖五

圖一

圖二

圖三

圖四

圖五

結合以上體檢報告，該受檢者主要檢驗異常指標為CA19-9異常升高，CEA升高，血沉異常升高，女性紅細胞計數參考範圍為3.68～5.14×1012/L，從新分析血細胞報告，該受檢者紅細胞計數和壓積均升高，EB病毒殼抗體和早期抗體陽性。

當地醫院主要針對CA19-9升高常見意義，針對消化系統開具一系列檢查，包括複查異常腫瘤標誌物、腹部增強CT、胃鏡及相應病理檢查、結直腸鏡及相應病理檢查，並結合陰超結果進一步行宮腔鏡及相應病理檢查，其中複查腫瘤標誌物結果為CEA 33.74ug/L,AFP ＞800u/mL，其他對應報告見圖六～圖十一

圖六

圖七

圖八

圖九

圖十

圖十一

以上結果雖發現部分空腔臟器病變但病理反饋結果都是不足以引起CA19-9升高的良性病變，接診該諮詢病例後，形成如下分析和複查意見：

1. 多數學者認為，CA19-9 是惡性腫瘤較好的標誌物，特別是在消化系統腫瘤中血清CA19-9 值升高明顯，消化道惡性腫瘤CA19-9陽性率依次為胰腺癌80%、膽道癌67%、胃癌76%、結腸癌58%、其他消化道癌53%、肝癌49%[3]，這些惡性腫瘤引起CA19-9升高是被大部分臨床醫生甚至是檢驗醫生所熟知的，很明顯之前檢查項目的開具也是圍繞排除了以上惡性腫瘤，但在日常體檢工作中發現CA19-9 不僅分布在消化系統腫瘤組織中，其他惡性腫瘤如乳腺癌、子宮癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等組織學分類屬於腺癌的患者血清中亦有升高的表現，再次結合之前檢查項目，子宮癌、卵巢癌和前列腺癌基本排除，乳腺癌、肺癌應作為進一步待排除的惡性腫瘤：體檢X光胸部正位片報告顯示「兩肺心隔未見異常」，可能當地醫生結合此結果就先期將肺部腫瘤可能排除，但胸片一般只能發現肺部0.5cm到1cm以上的結節，而且有些特殊的結節在影像上僅僅表現為斑片狀或磨砂玻璃影，通過X光檢查根本不能發現，所以X光胸片正常並不能排除肺部惡性腫瘤，同時大量研究顯示肺腺癌細胞能直接產生大量CA19-9[4]，進而肺癌應作為首要排除對象；該患者體檢中乳腺B超顯示「雙乳未見腫塊，CDFI：未見明顯異常血流信號」，同時並不具有建議行鉬靶檢查的指症，所以乳腺癌只作為CA19-9升高理論可能，為次要排除對象。

2.受檢者紅細胞計數和壓積升高是容易被忽視的檢測指標，日常體檢中，醫生往往高度重視這些指標減低的意義，而對於升高除了明顯的原發性紅細胞增多症以外，其他因素不會積極考慮，紅細胞計數和壓積的升高體檢中常見於劇烈的體力運動使機體缺氧紅細胞代償增多、精神因素使腎上腺素增加、排汗過多或水攝入嚴重不足、嚴重的慢性心肺系統疾病組織長期缺氧誘發紅細胞代償性增加，結合該受檢者實際年齡及體檢結果，血壓155/76mmHg，體重指數27，最有可能導致紅細胞計數和壓積升高的原因是慢性心肺系統疾病，結合以往經驗，肺部惡性腫瘤患者紅細胞計數和壓積往往由於機體處於缺氧狀態誘發升高，所以肺部病變也應作為重點排除對象。

3. EB病毒不是腫瘤的標誌物，而是腫瘤相關物，EB病毒不是腫瘤組織產生的，但在鼻咽癌的患者中，90%以上EB病毒檢查陽性，而VCA/IgA(殼抗原抗體），EA /IgA（早期抗原抗體），EBNA/ IgA（核抗原抗體）測定可作為體檢篩查鼻咽癌的方法之一，在廣東、廣西、福建、湖南等地區容易高發，該受檢者屬於鼻咽癌高發區，檢測EB病毒殼抗體和早期抗體均陽性，雖問診基本排除鼻塞、回抽性鼻涕帶血、一側耳道溢液，耳鳴，聽力減退，單側耳悶塞、單側性頑固性頭痛伴復視及面神經麻痹、進行性增大的無痛性頸部包塊等鼻咽癌早期癥狀，但鼻咽癌仍應作為待排除對象。

4．嗜異性抗體對腫瘤標誌物假陽性的影響已經日漸被檢驗醫生重視，嗜異性抗體對試驗的影響屬於分析中因素，如患者因閃爍影像學檢查或治療時使用過鼠單克隆抗體，體內會產生人抗鼠IgG抗體（HAMA），此二抗與檢測腫瘤標誌物的抗體結合，起到橋聯作用，會影響單抗試劑進行的免疫學檢測，產生假陽性，而經過問診該受檢者基本排除嗜異性抗體影響的可能

綜上分析，建議該受檢者結合1、2分析，首先需排除肺癌可能，檢查排除肺癌後行鉬靶檢查排除乳腺癌，同時密切觀察鼻咽癌早期癥狀。

最終，該受檢者先行肺部CT檢查，最終反饋結果為周圍型肺癌

【案例討論】

至今對於腫瘤標誌物是否適合用於常規體檢說法不一，但結合本案例，如果該受檢者沒有行腫瘤標誌物的檢查，那麼本次查體肯定不能得到高度重視，在大量工作實踐中，時常遇到無任何臨床檢查「異常」的腫瘤標誌物的升高，經分析腫瘤標誌物聯合檢測增高意義，建議其進一步檢查並最終都確診為某種惡性腫瘤，那麼這種臨床檢查「無異常」的得出是否是因為檢查方法、儀器以及手段的不精密、不嚴謹、不敏感甚至不準確導致的呢？比如本案例，X光胸片一直宣傳應用於查體排除肺癌，而腫瘤從一個細胞發展成一個直徑0.5～1厘米左右的實體瘤，通常需要八至十年，早期因體積太小難以被X光檢查所發現。拍X光胸片時，如果肺癌病灶只有芝麻大小，根本發現不了，而此時有可能該肺癌組織已經開始分泌某種腫瘤標誌物在血液中就能檢測到，所以當體檢報告中得出「兩肺心隔未見異常」時，只能說明該檢查手段並未發現異常，而是否真的「無異常」需要合理選擇檢查項目，針對肺癌推薦選擇低劑量CT檢查和相對特意的腫瘤標誌物聯合檢測。

針對一些腫瘤標誌物臨床醫生甚至檢驗醫生都存在墨守陳規的意識，認為CA19-9的升高直指消化道腫瘤、CA125的升高直指卵巢和宮頸腫瘤、CA72-4的升高直指胃和結直腸腫瘤、AFP的升高直指原發性肝部腫瘤，實際上CA19-9除了消化道腫瘤，首先要考慮各種部位腺癌的可能，CA125的升高也會出現在乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌等腺癌病灶中，CA72-4除了胃和結直腸腫瘤還可見於乳腺癌和粘液性卵巢癌，AFP的升高一定不能忽略生殖系統腫瘤的可能等等，現階段我們對於腫瘤標誌物的解讀不能僅僅局限於常用意義，而是要深入掌握其分泌機制和組織類型來源。

試想如果該受檢者體檢中或者複查中，針對那些檢查手段比較陳舊甚至是體檢無相關檢查項目的臟器行多腫瘤標誌物聯合檢測，那通過結果的聯合異常有可能就避免比如胃鏡、腸鏡、宮腔鏡等檢查，有的放矢的針對肺部進行相關檢查，變相的減少病人的經濟負擔和精神負擔。所以，經過大量的臨床實踐認為，腫瘤標誌物應該用於體檢對腫瘤的早期篩查，同時針對體檢不易發現病灶的肺部、胃部、結直腸部以及卵巢應行多項目的聯合檢測，不同項目的組合升高更便於對病變靶器官的分析，減少受檢者的經濟及精神壓力。

【總結】

1、體檢中心檢驗師要熟練掌握各檢驗項目男女性不同參考區間，體檢報告畢竟嚴謹性不及臨床報告，對於某些需要區分男女性別參考範圍的項目大都按全體人群的參考範圍給出，建議具體個案具體分析。

2、CA19-9 不但在消化系統腫瘤中有升高表現，在乳腺癌、子宮癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等組織學分類屬於腺癌的患者血清中同樣升高，日常工作中CA19-9升高在排除消化道腫瘤的前提下，應首先針對肺部做相關檢查，對於腫瘤標誌物的解讀不能僅僅局限於常用意義，而是要深入掌握其分泌機制和組織類型來源

3、建議對於體檢中檢查手段比較少甚至無檢查項目的臟器，特別是肺部、胃部、結直腸部以及卵巢應行多腫瘤標誌物的聯合檢測

4、體檢對於X光以及B超在排除腫瘤方面存在過度宣傳，導致受檢者甚至醫生對相應體檢報告結果充分信服，即便是血液檢測有異常，主觀上先相信X光以及B超結果的「無異常」，殊不知因為檢查方法、儀器以及手段的不精密、不嚴謹、不敏感甚至不準確漏診了大部分早期病例，體檢應理性宣傳現有資源並積極引導正確合理的體檢方式。

【參考文獻】

[1]Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, et al. Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies [J]. Somatic Cell Genet,1979,5(6):957

[2]Waraya M, Yamashita K, Katagiri H, et al. Preoperative serum CA19-9 and dissected peripancreatic tissue margin as determiners of long-term survival in pancreatic cancer[J].Ann Surg Oncol,2009,16:1231

[3]程紹均,餘裕民,主編.檢驗核醫學[M].重慶:重慶大學出版,1999:1201

[4]Watanabe R,Takigchi Y,Kuriyama T. Serum tumor markers for primary lung carcinoma[J]. Nippon Rinsho,2000,58(5):1070

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