專家觀點︱曹雲霞教授：複發性流產的病因學研究及防治策略

在中國婦幼健康研究會生殖內分泌專業委員會主辦的由安徽醫科大學第一附屬醫院和煙台毓璜頂醫院承辦的生殖內分泌專業委員會第二屆學術年會上，我國知名生殖醫學專家安徽醫科大學校長、安徽醫科大學婦產科學系主任、安徽大會第一附屬醫院生殖中心主任曹雲霞教授結合其團隊的研究成果介紹了複發性流產的病因學研究以及防止對策。

曹教授分別介紹了複發性流產（RSA）的定義及流行病學特徵、RSA的病因學研究進展、RSA的防治策略，RSA診治要點及熱點問題探討。曹教授指出RSA是指與同一配偶連續發生的早期自然流產，一般指的是經過超聲學或組織學認定的宮內臨床妊娠，不包括生化妊娠和輸卵管妊娠流產，關於流產幾次算是複發性流產各國的認定有所不同：美國生殖協會定義為≥2次，英國皇家婦產科醫師協會定義≥3次，我國的認定相對寬鬆，將≥3次的28周之前妊娠丟失定義為RSA。

曹教授介紹，自然流產的發生率為12%-15%，RSA占其中1%-5%，早期妊娠或者臨床前妊娠，有60%是種植失敗導致。在臨床妊娠後去掉12%-15%的自然流產，最終活產率只有25%，這就是生殖醫學面臨的巨大挑戰。再次妊娠的風險隨著流產次數的增加而增加，有活產史的女性在經歷過6次以上流產時，再次妊娠流產率高達53%，無活產史的女性，情況更加嚴峻，只要流產超過2次，再次妊娠流產率已經達到50%。

曹教授認為RSA是一種或多種多因素導致的不良妊娠結局，且通過研究發現有50%左右的RSA患者是以下原因：

1、遺傳學因素

——父母染色體異常及多態性：

RSA患者有3%-5%存在自身或配偶的染色體異常，包括染色體易位（相互易位和羅伯遜易位），其次為性染色體嵌合，染色體倒位等。雖然染色體多態性對於人類功能與表型的意義尚不明確，但是研究卻發現RSA患者染色體多態性頻率明顯高於正常人群，可能與影響染色體運動、減數分裂配對異常、姐妹染色單體凝聚有關。根據曹教授報告的一項研究數據顯示，染色體結構或數目異常占複發型流產的3.2%，以13/14號染色體羅氏易位最常見。染色體多態性的檢出率為14.47%，顯著高於正常人群的2.6%，常見的是1號染色體長臂異染色質次級縊痕發生率最高。

——年齡與配子非整倍體發生有關

隨著年齡增加女性卵母細胞非整倍體發生率增加，尤其是在43歲以後，這種相關性更加明顯和劇烈，45歲以上已經很難有正常胚胎了，曹教授也提示廣大生殖醫生，由於二胎政策的放開放等因素，許多高齡女性有生育需求，但是作為生殖醫生應該幫助患者更加科學的認知風險和面對失敗的可能。男性精子非整倍體的發生率也隨年齡增加而增加，除此之外，還有異常精子數增加、精子DNA碎片化、核染色質聚解也與複發流產有關聯。

——流產胚胎的遺傳學分析

（1）RSA患者胚胎染色體異常率為40-50%，低於散發流產的70%，這也提示散發流產的遺傳性因素可能更高。有意思的現象是RSA患者流產次數越高，胚胎染色體正常概率就越高，但是其再次流產率也同樣增高。

（2）RSA患者有40%染色體數目異常，數目異常中發生最多的是非整倍體，染色體結構異常佔比較小，只有9.13%，基本為微缺失和微重複。

（3）RSA患者的流產次數（2次以下VS3次以上）、年齡分層（35歲以下VS35歲以上）、核型比較（正常核型VS異常核型）差異均無統計學意義。但是一個令人驚奇的結果是RSA患者中男性胚胎明顯高於女性胚胎，且差異有統計學意義，原因有待於進一步研究。

2、解剖學因素

遺傳因素包括先天子宮畸形，如雙角子宮、縱膈子宮、單角子宮、雙子宮等，都與RSA密切相關，因為子宮畸形與宮腔容量和血供等也有關係。

——子宮肌瘤

子宮平滑肌瘤是是引起RSA的原因之一，可能與肌瘤的宮腔佔位和局部血供不良有關。

——宮腔粘連

宮腔粘連導致宮腔縮小和子宮內膜纖維化、胎盤功能不全和子宮內膜局部炎症，宮腔粘連導致的不孕和反覆流產預後極差，再次妊娠流產率較高，是世界範圍的難題。

——宮頸機能不全

宮頸機能不全是晚期自然流產的主要原因，包括先天性宮頸發育不全和創傷或手術導致的損傷等，但是對宮頸機能目前臨床上沒有明確診斷，測量宮頸長度和宮頸內口擴張距離等方法並不科學，一般根據美國ACOG的指南，1次以上的無痛性宮頸擴張，沒有進入產程無胎盤早剝的中孕流產史，予以預防性宮頸環扎。

3、免疫學因素。

——自身免疫

抗磷脂綜合征（APS），APS作為一種非炎症性自身免疫性疾病，是RSA的高危因素，具有重要臨床意義，所有RSA患者應進行常規檢測；結締組織病（SLE）、抗甲狀腺抗體（ATAs）與RSA關係密切，應予以注意；抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內膜抗體，等於RSA關係證據不足，不建議常規篩查，以免為病人無故增加負擔。

——同種免疫

免疫紊亂是RSA潛在的重要病因，包括NK細胞、T細胞、巨噬細胞、補體及封閉抗體功能異常，目前比較認同的指標有Th1、Th2失衡，細胞毒性NK數量和活性增加，封閉抗體陰性等，但是目前仍然缺乏統一的診斷方法和標準，所以免疫因素與RSA的關係還需要進一步研究。

4、遺傳性易栓症，遺傳性易栓症是指遺傳因素導致的高血栓形成傾向狀態，能引起子宮—胎盤血流減少，胎盤血栓形成還會造成流產或導致胎盤宮內發育受限和胎盤早剝等妊娠併發症。曹教授研究發現遺傳性易栓症的有關因子中，不同種族與RSA有關的因子並不相同，研究時應該予以注意。

5、內分泌因素

——甲狀腺功能異常

因為妊娠期對甲狀腺素需求量增加，所以甲狀腺功能減退與和抗甲狀腺抗體（ATAs）與早期妊娠獨立相關，因此對ATA陽性的孕婦，需要評估甲狀腺功能，調整甲狀腺素補充量。

——多囊卵巢綜合症和肥胖

PCOS患者有較高的自然流產率，RSA的發生率也比普通人高，過去多認為是與PCOS患者高LH和雄激素水平有關，但是最新研究卻發現高胰島素抵抗才是PCOS發病機制的重要環節。

——黃體功能不足

由於黃體酮的脈衝式分泌的特徵，黃體功能不足的真實臨床發生率很難測定，黃體酮可以反映胚胎髮育情況，但是不應作為專門RSA標誌。

6、感染性因素

國外一般認為感染性因素與RSA關係不大，但是我們在臨床上發現感染與RSA關係密切，尤其是孕晚期的患者，一些常見感染性疾病即可能導致RSA，「2016年複發性流產中國專家共識」認為感染與晚期RSA關係密切，對於生殖系統存在感染的患者應予以抗感染治療。但是不推薦對RSA患者進行TORCH篩查。

7、環境性因素

有些明確的環境因素如：重金屬、有機溶劑、乙醇、電離輻射是明確的致畸物，咖啡因、吸煙、高熱環境殺蟲劑是可以致畸物，孕期大劑量暴露於（可疑）致畸物與妊娠丟失有關。診斷x攝線，微波爐，超聲、電磁場巧克力染髮劑指甲油除草劑植物雌激素等是否有關，存在爭議，尚不確定。

曹教授同時也強調，不容樂觀的仍有一半以上的RSA是不明原因導致的，還沒有找到到原因，針對不明原因的研究，曹教授給出了幾點提示：雙方染色體核型正常的夫婦，為什麼會反覆出現胚胎異常？臨床上染色體及精液指標正常的男性其不同配偶均出現RSA，這樣的RSA是否跟男性無關？男性因素在RSA的發生中佔有多少比重？

在介紹了RSA的發病因素之後，曹教授分享了自己團隊最新的研究數據：

1、2015-2016年406位早期RSA中，單種病因中，免疫異常佔比最高達13.79%，其次是染色體異常佔比13.3%，不明原因佔52.46%。

2、免疫因素依次為：抗磷脂綜合征（71.43%）、未分化結締組織（15.87%）、乾燥綜合征（7.94%）、系統性紅斑狼瘡（4.76%）

3、染色體異常率為2.21%，染色體多態性為11.58

4、流產2次和流產大於3次的病因學比較重，僅解剖因素在大於3次的構成比中大於2次，其餘因素（染色體異常、內分泌異常、免疫異常、男性精液異常）差異均無統計學意義。

最後介紹了複發性流產的防治策略和臨床診療要點：

1、對RSA患者詳細排查，進行病因學診斷，針對病因治療是主要防治策略；

2、連續發生2次自然流產應重視病因的評估和排查，但是同時也應注意避免過度檢查和過度治療；

3、介紹2016年複發性流產的中國專家共識中推薦的RSa病因排查流程；

4、針對病因治療：

——染色體異常

對於染色體異常或多態性，明確異常位點的，可以進行PGD/PGS治療。對於不能產生正常配子的染色體異常建議供精、供亂助孕，對有RSA的高齡患者依據條件選擇PGS或自然妊娠，要加強孕期管理和產前診斷。

——解剖學因素

建議對所有早期RSA患者及1次以上晚期自然流產者進行盆腔超聲檢查，目的是確定有無子宮發育異常、子宮肌瘤、子宮腺肌症及宮腔粘連等病變，對診斷存疑者可通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲加以確診，確診解剖因素者予以手術糾正。

——免疫學因素

應該重視多學科共同管理，對於自身免疫性疾病，治療上可使用使用小劑量司匹林和肝素，羥氯喹、強的松等免疫抑製劑的使用目前上存在爭議；對於同種免疫性疾病，對於淋巴細胞主動免疫治療（LIT）或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭議，但是免疫治療對防治RSA確有一定療效。

——遺傳性易栓症

遺傳性易栓症一般沒有其他臨床表現，血液學也沒有明確診斷標準，曹教授建議有條件的額機構可以嘗試進行蛋白C、蛋白S、蛋白Z、抗凝血酶Ⅲ等基因蛋白和活性的檢測，可以採取抗凝治療，但是還沒有可參考的的治療方案。

——內分泌因素

根據內分泌種類進行相關治療，甲亢和加減需要在孕前積極檢測並予以干預；亞臨床甲減的患者酌情補充甲狀腺激素，特別是ATAs的患者，建議將TSH調整至2.0-2.5mIU/L；建議PCOS及肥胖患者孕前積極控制體重，改善胰島素抵抗狀態後方可受孕；對黃體不足者予以孕激素補充，但是一定要避免藥物濫用，建議參考孕激素使用專家共識。

——感染因素

存在生殖感染的RSA患者，在孕前予以抗感染治療，避免孕早期用藥，一定做婦科檢查。

——環境因素

避免接觸有毒環境、射線、有害物質；改善不良生活習慣如吸煙、酗酒、咖啡等；疏導不良情緒，避免過度緊張、抑鬱及悲傷。

在介紹了不同因素導致的RSA的治療原則之後，曹教授還介紹了的孕激素的測定和補充原則、β-HCG檢測的意義、超聲的診斷價值和注意事項等，並指出「孕激素防治流產的中國專家共識」中指出複發性流產是孕激素補充的適應證，並介紹了推薦劑量和給藥方式。曹教授對複發性流產的病因、診斷、治療的精彩解讀為複發性流產的規範性治療提供了新的依據，引來與會醫生的熱烈響應。

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