武漢病毒所篩選得到阻斷乙腦病毒感染的小分子藥物

馬尼地平作用靶點NS4B Q130

馬尼地平抑制JEV感染中樞神經系統

乙腦病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）屬於黃病毒科黃病毒屬，是通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒。JEV引起的乙型腦炎致死致殘率高，我國是乙腦的高發區，曾一度佔世界總發病人數的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上減少了乙腦的發病率，但對於已發病的患者，仍然沒有針對性的特效藥或治療手段，尋找治療JEV感染的特效藥物是目前刻不容緩的任務。

中國科學院武漢病毒研究所肖庚富課題組通過對美國食品和藥物管理局批准的1018種藥物的篩選，得到5種對JEV的治療指數大於10的小分子藥物，分別是馬尼地平、西尼地平、鹽酸貝尼地平、吡美莫司和奈非那韋。前3種藥物屬於電壓門控型鈣離子通道抑製劑，吡美莫司常用於皮膚消炎，奈非那韋是艾滋病毒蛋白酶抑製劑。通過對不同感染時間段的考察，確定這5種藥物均作用於JEV的複製階段；通過對黃病毒科的寨卡病毒（ZIKV）、登革病毒（DENV-2）、西尼羅病毒（WNV）的抗病毒效應考察，發現這5種藥物對黃病毒科病毒均具有廣譜抗病毒效應；通過進一步考察不同類型的鈣離子通道抑製劑的作用，明確細胞內鈣離子在JEV感染中發揮重要作用。在此基礎上，研究人員重點考察了其中一種鈣離子通道抑製劑馬尼地平的抗病毒作用機制。通過篩選適應性突變株，揭示馬尼地平的病毒靶點是位於JEV非結構蛋白NS4B的130位谷醯胺（Q）。Q130突變成正電氨基酸精氨酸（R）或賴氨酸（K）後，突變病毒對馬尼地平不敏感；而Q130突變成負電氨基酸谷氨酸（E）則不影響對馬尼地平的敏感性。進一步考察馬尼地平在體內對JEV的抗病毒作用，發現馬尼地平能顯著降低小鼠的死亡，馬尼地平通過抑制中樞神經系統中JEV的感染增殖，減輕JEV對腦組織的病理破壞發揮治療作用。

研究人員證實了5種FDA批准藥物在體內和體外均能有效抑制JEV感染，基於其明確的作用靶點，高效的病毒抑制率以及良好的生物相容性，本實驗提供了高效的可用於臨床治療JEV和黃病毒科感染的藥物。

該研究成果發表於Journal of Virology，第一作者為博士汪少伯，通訊作者為副研究員王薇，該研究得到了國家自然科學基金項目的資助。

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