抗精神病藥物與催乳素水平的關聯性研究進展

抗精神病藥物與催乳素水平的關聯性研究進展

抗精神病藥物與催乳素水平的關聯性研究進展

姚樹永，董文鳳，王培培

（蘇州市廣濟醫院藥劑科，江蘇蘇州215008）

[摘要]精神分裂症是精神科最常見的疾病之一，致殘率和複發率較高，目前臨床以抗精神病藥物為主要治療手段。大量臨床數據表明，多數抗精神病藥物可引起精神分裂症病人的催乳素水平異常升高，嚴重者甚至出現泌乳、男性乳房女性化等高催乳素血症的臨床表現。本文參考近年來國內外的主要文獻，就催乳素的生物學性質與分泌調節、抗精神病藥物對催乳素水平的影響及由此產生的不良後果等方面進行綜述，以期為合理用藥及機制研究提供依據。

[關鍵詞]精神分裂症；抗精神病藥物；催乳素；綜述

[中圖分類號]R971.4

[文獻標誌碼]A

[文章編號]1671-2838 (2017 )02-0132-04

DOI:10 .5428/pcar20170213

精神分裂症(schizophrenia)是精神科最常見的一種高致殘、高複發、慢性、難治性疾病之一。2004年，WHO調查結果顯示，精神分裂症的全球患病率高達4‰^[1]。精神分裂症病人思維、情感、意志、行為等多方面的紊亂，以及精神活動的不協調會嚴重影響其正常的社會功能，是引發精神殘疾的主要原因，給個人、家庭和社會造成了極大的負擔^[2,3]。

1952年，氯丙嗪的問世開創了精神分裂症藥物治療的新時代，抗精神病藥物成為精神分裂症的主要治療手段，之後相繼出現了氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平、利培酮、齊拉西酮和阿立哌唑等多種可用於治療精神分裂症的藥物。半個多世紀以來，隨著這些抗精神病藥物的廣泛應用，精神分裂症的癥狀緩解率得到明顯的提高。然而，抗精神病藥物在有效控制精神分裂症的癥狀發揮治療作用的同時，除偶見嗜睡、頭暈等常見的藥品不良反應(ADRs)外，常引起70%病人的催乳素水平異常升高^[4,5]，嚴重者甚至會出現泌乳、男性乳房女性化等高催乳素血症的臨床表現。該ADRs降低了病人的治療滿意度，影響到病人的用藥依從性，有病人常因此中斷藥物治療，從而導致藥物療效降低、精神分裂症複發。

作者查閱國內外相關的文獻報道，就催乳素的生物學性質與分泌調節、抗精神病藥物對精神分裂症病人催乳素水平的影響，及其所產生的不良後果等方面進行綜述，以期為合理用藥及機制研究提供參考和幫助。

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催乳素

1.1 催乳素的生物學性質催乳素(prolactin)，也叫泌乳素，於1928年在牛的垂體前葉中發現，因其有催乳的功能，故取名為催乳素，是6號染色體單基因編碼的一種多肽激素，由199個氨基酸組成，相對分子質量約為23 ku^[6]。1971年，Friesen採用放射免疫法首次檢測出人類血液中的催乳素。一般認為，催乳素主要由垂體前葉的泌乳細胞分泌，但近期研究發現，脊髓、腦幹、端腦、腦室周圍組織以及某些免疫細胞等也可產生催乳素。催乳素參與生殖、哺乳、平衡電解質、促進生長發育、調節內分泌、調控腦和行為、調節免疫等300多種不同的生理過程^[7,8]，主要功能是促進乳腺發育和乳汁分泌、調節下丘腦促性腺激素和性激素、維持卵巢的正常功能。

1.2催乳素的分泌與調節催乳素主要由腦垂體泌乳細胞在不同的生理和病理性刺激下以脈衝方式分泌，一天之中變化很大，具有晝夜節律性：人眠初時催乳素分泌的脈衝幅度迅速提升，隨後在睡眠中分泌量維持在較高水平，清醒後開始下降，中午達最低點，每天產生4～14個分泌脈衝^[9]。催乳素的分泌受到肽類和類固醇激素以及神經遞質等各種催乳素釋放因子(prolactin-releasing factors，PRF)與催乳素抑制因子(prolactin-inhibiting factors，PIF)的雙重調控，通路比較複雜。

1.2.1 多巴胺(DA)對催乳素分泌的影響 下丘腦結節漏斗束和垂體束多巴胺神經元分泌的多巴胺是主要的催乳素抑制因子，通過自身反饋調節催乳素的分泌釋放。多巴胺與泌乳細胞表面的多巴胺D2受體結合，一方面通過刺激D₂受體，抑制催乳素的基因轉錄、合成與釋放以及泌乳細胞的增殖，另一方面迅速增加細胞內K⁺濃度，減少Ca²⁺內流，通過抑制磷脂酶C和蛋白激酶C，減少Ca²⁺從內質網釋放，進一步降低細胞內Ca²⁺濃度，並可抑制腺苷酸環化酶和蛋白激酶A的活性，減少cAMP生成，從而抑制催乳素的合成和分泌^[10]。任何干擾多巴胺的合成、轉運或泌乳細胞表面多巴胺受體的因素，均可減弱DA對催乳素分泌的抑制性調節作用，從而導致催乳素水平異常升高。

1.2.2 5羥色胺（5-HT）對催乳素分泌的影響 5-HT能刺激催乳素的釋放，是促進催乳素分泌的因子。研究認為，5-HT_lA、5-HT_2A/C受體在促進催乳素分泌的過程中發揮了主要的作用^[11,12]。5-HT促進催乳素分泌的作用機制，可能是刺激PRF的分泌和／或抑制了結節漏斗束釋放多巴胺，從而促進催乳素的分泌釋放。因此，增加5-HT胞外水平或應用5-HT受體激動劑，可以引起催乳素的分泌，阻滯5-HT合成或轉運則抑制催乳素的釋放。

1.2.3 影響催乳素分泌的其他因素 哺乳產生的吮吸刺激能促進催乳素的分泌。在生理和環境壓力的應激下，催乳素分泌增加。一些中樞神經系統激素，如雌激素、阿片類、P物質和許多內源性物質等均能促進催乳素的釋放。某些神經遞質，如γ-氨基丁酸(GABA)和乙醯膽鹼則抑制催乳素的分泌。

2

抗精神病藥物對催乳素水平的影響

抗精神病藥物有第一代抗精神病藥物(firstgeneration antipsychotics，FGA)和第二代抗精神病藥物(seco nd generation antip sycho tics，SGA)兩大類之分。第一代抗精神病藥物是DA受體拮抗劑，而第二代抗精神病藥物是DA/5-HT雙重拮抗劑，對DA和5-HT受體的親和力不同。很多臨床案例和研究結果^[7,13,14]均表明，抗精神病藥物對精神分裂症病人血清催乳素水平有影響（見表1），嚴重者還會伴發高催乳素血症的相關癥狀。抗精神病藥物對血清催乳素水平的影響程度與藥物的種類及劑量、病人的性別及年齡等都有一定的關係。

正如表1所示，在藥物種類方面，普遍認為第一代抗精神病藥物比第二代抗精神病藥物更易引起催乳素水平升高。但是近年來發現，第二代抗精神病藥物中的利培酮、帕利哌酮等引起高催乳素血症的頻率卻明顯高於第一代的抗精神病藥物。吳莉珍等^[15]對80例女性精神分裂症病人服用不同抗精神病藥物治療前後的血清催乳素水平進行測評分析，結果顯示，經舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇和利培酮治療後血清催乳素水平均顯著升高，氯氮平對催乳素水平的影響並不明顯。北京安定醫院調查617例接受抗精神病藥物治療的病人血清催乳素水平，結果利培酮組、氨磺必利組和第一代抗精神病藥物組的催乳素升高率分別為74 .3%、100%、80.4%，而氯氮平組及阿立哌唑組則分別為24 .6%、36.8%，提示利培酮、氨磺必利和第一代抗精神病藥物對精神病病人血清催乳素水平的影響，顯著高於第二代抗精神病藥物中的氯氮平和阿立哌唑^[16]。劉建君等^[17]比較一年內利培酮和喹硫平對女性首發精神分裂症病人血清催乳素的影響，結果喹硫平組(40例)血清催乳素水平在一年內保持穩定，而利培酮組(40例)血清催乳素水平升高了3.5～5.2倍，兩組療效相似，但長期用藥結果提示，利培酮致慢性高催乳素血症的風險顯著高於喹硫平。A rcari等^[18]報道一例經利培酮(2mg／d)治療10年的精神分裂症女性病人，於2005 06 23測得該病人的血清催乳素濃度為83.8μg／L（正常值為3.4～24.1μg/L），腦部核磁共振掃描結果提示該病人腦垂體內可能存在微腺體瘤；2005-08-31測得催乳素水平高達100.1μg／L。隨後於2005-10-10開始更換治療藥物，每隔一周減用0.5 mg利培酮，加用40 mg齊拉西酮，至2005-11-28最後一次加用齊拉西酮至160mg（早晚各80 mg），經齊拉西酮治療1個月後，於2005-11-10測得催乳素水平降低至41.7μg／L，2005-12-15為11.7μg/L，2006-04-18血清催乳素濃度仍處於正常水平13.1μg/L，而2006-05-26腦核磁共振掃描結果也表明腦垂體已經正常生長，在懷疑微腺體瘤部位未發現異常，在接下來5年半隨訪時間內，該病人血清催乳素水平均穩定在正常範圍內。這項臨床案例提示，利培酮有較強的致催乳素升高的能力，齊拉西酮對催乳素水平基本無影響，催乳素水平持續升高會引起相關臨床癥狀，有潛在的健康風險。

在藥物劑量方面，多數抗精神病藥物對催乳素水平的影響呈劑量依賴性^[7]，吳莉珍等^[15]的研究顯示，在引起血清催乳素顯著升高的藥物中，藥物劑量與血清催乳素水平呈正相關，提示長期應用抗精神病藥物治療會影響病人的血清催乳素水平。但也有研究認為藥物對催乳素水平的影響程度與劑量之間無明確的關聯性^[19]。

此外，抗精神病藥物引起催乳素升高的程度與病人的性別及年齡也有一定的關係。女性病人催乳素水平升高的幅度明顯大於男性病人，而年輕病人則是高催乳素不良反應的易感人群。北京安定醫院的研究發現，女性病人發生率為56 .8%，男性為43. 2%，年輕病人居多^[16]。

3

精神分裂症病人催乳素水平升高的不良後果

在抗精神病藥物治療精神分裂症的過程中，42%～90%女性的催乳素水平升高，男性催乳素升高的概率為18%～72%^[20]。血清催乳素水平持續高於正常值，則可能會引發高催乳素血症(hyper-prolactinemia，HPRL)的相關臨床癥狀^{[7,9,14,22,23]}，初期主要表現為女性月經異常、乳房脹痛、溢乳、男性乳房女性化、性功能障礙等，遠期可出現骨質疏鬆、垂體腺瘤、乳腺癌等病症。抗精神病藥物影響催乳素的水平，一旦嚴重至引發上述高催乳素血症的相關臨床表現，將會降低病人的生活質量和用藥依從性，是構成精神分裂症病人中斷藥物治療的主要原因，從而影響藥物的治療效果，導致疾病複發率增高，累及個人、家庭與社會。

4

結論和展望

催乳素水平升高是精神分裂症藥物治療過程中常見的ADRs，目前尚缺乏行之有效的治療方法，因此，精神科醫師在臨床實踐過程中需要提高認識。儘可能選用對催乳素水平影響較小的藥物，服藥之前測定基礎催乳素水平，用藥過程中定時監測，對病人血中催乳素水平異常升高應提高警惕，做到早預防、早發現和早治療，提高抗精神病藥物的治療依從性，降低精神分裂症的複發率。若出現泌乳等相關ADRs時，醫師應考慮及時降低藥物劑量或換用其他療效相似的藥物，依病情若不能減葯或換藥，臨床一般會嘗試加用小劑量阿立哌唑^[22-24]。作為多巴胺D₂受體部分激動劑，阿立哌唑具有獨特的藥理學特徵：在多巴胺高濃度時有功能性拮抗作用，在多巴胺低濃度時有功能性激動作用，可能因此而對催乳素的分泌產生平衡作用，不致引起催乳素水平的增高。有學者建議將阿立哌唑作為抗精神病藥物致高催乳素的治療對策^[25]。但對於阿立哌唑的用量、阿立哌唑對不同性別以及與不同抗精神病藥物合用改善高催乳素癥狀的作用是否有差異等方面仍存在爭議。

抗精神病藥物引起催乳素水平升高的具體機制尚不明確，真正解決抗精神病藥物引發高催乳素這一ADRs還需要更深入的研究。目前，精神分裂症的病因仍未完全闡明，有多種假說，DA假說佔主流地位。DA受體根據親和力的不同分為5個亞型：D₁、D₂、D₃、D₄、D₅，其中D₂受體的多態性與抗精神病藥物的關聯研究是熱點。而結節漏斗束和下丘腦垂體束中分泌的DA通過垂體泌乳細胞表面的D₂受體抑制PRL合成和分泌，是調節PRL分泌的主要因子。D₂受體多態性可能與抗精神病藥物導致PRL分泌的觀點已逐漸受到重視和認可，是今後需要探究的內容。

藥物基因組學在基因水平研究基因多態性與藥物效應多樣性之間的關係，藥學研究人員可以進一步運用該方法對D₂受體基因多態性與抗精神病藥物導致高催乳素的關聯性進行研究，為臨床預測高催乳素血症尋找候選基因，為臨床個體化治療提供參考，在提高藥物治療的安全性和有效性、避免嚴重ADRs、減少藥物治療的風險和費用方面提供幫助。

【參考文獻】略

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